СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ


RU (11) 2169015 (13) C2

(51) 7 A61M37/00, A61N5/06 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2001.06.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 96115789/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.07.30 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1996.07.30 
(43) Дата публикации заявки: 1998.10.27 
(45) Опубликовано: 2001.06.20 
(56) Аналоги изобретения: LOH C.S. and et.al. "Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminium phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid", J.Cancer (1992), 66, p.452-462. СОКОЛОВ В.В. и др. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей основных локализаций с препаратами фотогем и фотосенс. - Вопросы онкологии, 2 т.41, 1995, с.134-138. БРЮСОВ П.Г. и др. Фотодинамическая терапия при злокачественных опухолях. - Вопросы онкологии, 1994, 40, № 4 - 6, с. 139-144. 
(71) Имя заявителя: Харнас Сергей Саулович; Торшина Надежда Львовна; Лужков Юрий Михайлович; Ворожцов Георгий Николаевич; Посыпанова Анна Михайловна; Волкова Анна Ивановна; Государственный научный центр НИОПИК; Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова 
(72) Имя изобретателя: Харнас С.С.; Торшина Н.Л.; Лужков Ю.М.; Ворожцов Г.Н.; Посыпанова А.М.; Волкова А.И. 
(73) Имя патентообладателя: Харнас Сергей Саулович; Торшина Надежда Львовна; Лужков Юрий Михайлович; Ворожцов Георгий Николаевич; Посыпанова Анна Михайловна; Волкова Анна Ивановна; Государственный научный центр НИОПИК; Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова 
(98) Адрес для переписки: 119881, Москва, Б.Пироговская ул., 2/6, ММА им.И.М.Сеченова, патентная служба 

(54) СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований включает в себя введение фотосенсибилизатора непосредственно в день облучения, при этом доза фотосенсибилизатора при первом введении составляет 0,1 - 0,5 мг/кг веса тела, при последующих введениях 0,05 - 0,25 мг/кг веса тела. Посредством данного метода происходит более равномерное распределение фотосенсибилизатора, его усиленное накопление в тканях опухоли при одновременном уменьшении суммарной вводимой дозы, что приводит к снижению риска возникновения побочных реакций в виде фотодерматита. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Настоящее изобретение относится к клинической онкологии, а более конкретно к фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований.

Известен способ ФДТ [C. S.Loh, J.Bedwell, A.J.McRobert, N.Krasner, D. Phillips, C. G.Bown "Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminium phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid" J. Cancer (1992), v. 66, p. 452-462], при котором пациенту вводят фотосенсибилизатор (ФС), преимущественно внутривенным способом, в дозе 1-2 мг/кг веса тела, а через 24-72 часа облучают терапевтическим лазерным светом в дозе 100-500 Дж/см2.

Это не дает достаточного контраста накопления препарата в опухоли и нормальной ткани и приводит к возникновению побочных явлений в виде фотодерматита.

Нами показано, что при снижении дозы препарата и повышении кратности введения достигается более высокая контрастность накопления препарата при такой же концентрации его в опухоли (определяемой по спектрам флуоресценции), как и при введении больших доз.

в предлагаемом изобретении решается задача повышения лечебной эффективности ФДТ за счет введения фотосенсибилизатора 2-5 раз в дозах от 0,05 мг/кг до 0,5 мг/кг и уменьшения суммарной дозы препарата (от 0,15 мг/кг до 0,75 мг/кг). Это возможно, т.к. повторное введение даже очень небольшой дозы препарата значительно увеличивает эффективность фотодинамического процесса в связи с дополнительной адсорбцией препарата на частично поврежденных биологических структурах, к которым ФС имеют выраженное сродство (например на клетках, не подвергшихся некрозу после первого сеанса). Эта особенность позволяет добиться равномерного распределения ФС, увеличения накопления ФС в тканях опухоли при одновременном снижении суммарной вводимой дозы ФС, что улучшает результаты лечения и уменьшает риск проявления побочных действий в виде фотодерматитов.

Предлагаемый способ реализуется следующим образом. Пациенту вводят раствор ФС в физиологическом растворе (обычно это осуществляется путем внутривенной инфузии), причем перед первым облучением вводят от 0,1 мг/кг до 0,5 мг/кг ФС, а перед вторым облучением вводят от 0,05 мг мг/кг до 0,25 мг/кг ФС. После этого спектрально-флюоресцентным способом контролируют концентрацию и контраст накопления ФС в опухоли и после достижения максимальной разности концентраций ФС между опухолью и окружающей здоровой тканью облучают опухоль терапевтическим лазерным излучением, поглощаемым фотосенсибилизатором, с плотностью мощности 100-800 мВт/см2 и дозой 100-500 Дж/см2.

Проведенные авторами многочисленные исследования ФДТ пациентов с различными локализациями опухолей (легкое, пищевод, желудок) показали, что такое дробное введение малых доз ФС увеличивает эффективность фотодинамики, повышает контрастность накопления ФС, равномерность его распределения в опухоли, причем не уменьшает концентрации ФС в опухоли, не вызывает болевого эффекта, резко снижает риск проявления осложнений в виде фотодерматита.

Ниже приведены конкретные примеры реализации предлагаемого способа.

1. Больной С. 45 лет, поступил в клинику 26.12.1995 г. с диагнозом: рак антрального отдела желудка инфильтративно язвенной формы T3NOMO.

Жалобы при поступлении на ноющие боли в эпигастральной области.

Из анамнеза: в сентября 1995 года: оперирован по поводу перфоративной язвы желудка. Произведено ушивание перфорации.

Однако при гастроскопии в декабре 1995 г. вновь выявлено изъязвление в теле желудка. При гистологическом исследовании папиллярная аденокарцинома (скорее всего у больного была перфорация рака желудка).

При гастроскопии в клинике: малая кривизна желудка антрального отдела укорочена, здесь имеется бугристое образование с изъязвлением в центре. Проведено 3 сеанса ФДТ общей продолжительностью 40 мин. Мощность лазера на выходе из оптического волокна составила 400 мВт. "Фотосенс" вводили дробно в дозе 0,25 мг/кг на растворе 10% человеческого альбумина перед первым сеансом ФДТ и 0,1 мг перед вторым сеансом. Достигнута контрастность накопления препарата (после 1-го введения в опухоли в 5,2 раза больше, чем в нормальной ткани, а после второго в 6,2 раза), разброс между концентрациями препарата в нескольких соседних точках составляет 14-16%.

Через 7 дней после ФДТ больной оперирован. Произведена субтотальная резекция желудка с анастомозом по Ру. При гистологическом исследовании в области опухоли - участок некроза и обширные поля волокнистой соединительной ткани. На множественных срезах выявлено только 3 клетки перстневидной формы.

2. Больной К. 58 лет. Рентгенологически - рак правого верхне-долевого бронха. Бронхоскопически - рак правого верхне-долевого бронха.

Проведено три сеанса ФДТ. За 24 часа до сеанса было введено 0.25 мг/кг "Фотосенса", 100 мл 10% человеческого альбумина и 300 мл 0.9% физ.раствора. Продолжительность сеанса - 10 мин, мощность волокна на выходе - 300 мВт, катетер цилиндрический. За 24 часа до второго сеанса было дополнительно введено 0.1 мг/кг "Фотосенса", 100 мл 10% человеческого альбумина, 300 мл 0.9% физ.раствора. Продолжительность сеанса - 15 мин. Третий сеанс длился 15 мин, мощность волокна на выходе - 300 мВт, катетер цилиндрический. Достигнута контрастность накопления препарата (после 1-го введения в опухоли в 2 раза больше, чем в нормальной ткани, а после второго в 2.4 раза), разброс между концентрациями препарата в нескольких соседних точках составляет 11-14%.

При цитологическом исследовании отпечатков после сеансов ФДТ атипических клеток не обнаружено. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ фотодинамической терапии злокачественных новообразований, включающий в себя введение фотосенсибилизатора перед последующими сеансами облучения терапевтическим лазерным светом, отличающийся тем, что фотосенсибилизатор вводят непосредственно в день облучения, при этом доза фотосенсибилизатора при первом введении составляет 0,1 - 0,5 мг/кг веса тела, при последующих введениях от 0,05 до 0,25 мг/кг веса тела.