СПОСОБ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ III СТАДИИ

СПОСОБ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ III СТАДИИ


RU (11) 2149661 (13) C1

(51) 7 A61N5/10 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.05.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 96120490/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.10.07 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1996.10.07 
(45) Опубликовано: 2000.05.27 
(56) Аналоги изобретения: 1. SU 738227 от 07.02.80. 2. SU 1103390 от 15.01.93. 3. Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И.Переводчиковой. - М.: Медицина, 1993. 
(71) Имя заявителя: Сидоренко Юрий Сергеевич; Розенко Людмила Яковлевна; Франциянц Елена Михайловна 
(72) Имя изобретателя: Сидоренко Ю.С.; Розенко Л.Я.; Франциянц Е.М. 
(73) Имя патентообладателя: Сидоренко Юрий Сергеевич; Розенко Людмила Яковлевна; Франциянц Елена Михайловна 
(98) Адрес для переписки: 344037, Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский НИИ онкологии Минздравмедпрома России, Патентный отдел 

(54) СПОСОБ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ПОДГОТОВКИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ III СТАДИИ 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для проведения радикального лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки TЗNХMО. С целью возможности осуществления оперативного лечения больным проводят предварительное наружное облучение в дозе 10 Гр, затем с интервалом в 3 дня - эндолимфатическое арегионарное введение 0,1 мг на 1 кг массы тела метотрексата и регионарное - в лимфатические сосуды тыла стоп введение ударных доз смесей цитостатиков и терапевтических доз антиоксидантов с повторным воздействием процедуры при неполной резорбции опухоли и с последующим ежедневным облучением в разовой дозе 2 Гр до достижения суммарной дозы наружного облучения до 26-36 Гр. Способ позволяет обеспечить возможность перевода неоперабельных больных местнораспространенным раком шейки матки в операбельное состояние, ликвидировать метастазы в лимфатических узлах. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а точнее к онкологии, может быть использовано для проведения радикального лечения больных местнораспространенными формами рака шейки матки.

Известно, что эффективность лечения злокачественных опухолей шейки матки зависит от объема поражения. Хирургический метод признается радикальным и является ведущим при лечении процесса T1-T2. И лишь при невозможности выполнения оперативного вмешательства, в связи с распространенностью опухоли, применяют консервативные виды специфического лечения - лучевую терапию и паллиативное цитостатическое воздействие.

Традиционной при раке шейки матки TзNхMо является сочетанная лучевая терапия, включающая чередование доз от наружного и внутриполостного воздействия (А.И. Павлов, К.Н. Костромина "Рак шейки матки" (лучевая терапия)". М., Медицина, 1983) в суммарной дозе в тА 80-90 Гр и в тВ 60-70 Гр.

Однако результаты этого способа оказываются мало утешительными, так как более чем у 50% больных возникают рецидивы заболевания (чаще параметральной локализации) уже в первые 2 года после окончания лечения. В этой ситуации больным возможно проведение химиотерапии или, реже, второго курса облучения с паллиативным эффектом.

Известен "Способ лечения рака шейки матки II-III стадии" (а.с. N 738227 от 7.02.80 г.), включающий эндолимфатическое введение лекарственных средств и сочетанного лучевого воздействия, позволяющий удлинять безрецидивный период у больных.

Однако указанные способы не дают возможности оперативного лечения либо в силу недостаточной регрессии опухолевого процесса в целом, либо из-за выраженных трофических нарушений в окружающих тканях после канцерецидной дозы ионизирующего излучения.

Таким образом, указанные способы не обеспечивают радикальности лечения больных раком шейки матки TзNхMо. Целью изобретения является перевод неоперабельных больных местнораспространенным раком шейки матки TзNхMо в операбельное состояние.

Поставленная цель достигается тем, что больным раком шейки матки III стадии проводят предварительное наружное облучение, дистанционную гамма-терапию на аппаратах типа АГАТ-С с двух встречных ромбовидных полей 14х14 или 12х12 см при ежедневном облучении разовой дозой 2 Гр до суммарной дозы 10 Гр, затем в лимфатические сосуды верхних конечностей, арегионально первичной опухоли, вводят малые дозы метотрексата в размере 0,1 мг на 1 кг массы тела больного, через 3 дня, в лимфатические сосуды тыла стоп нижних конечностей, регионарно первичной опухоли, вводят ударные дозы смеси цитостатиков, состоящей из 25 мг метотрексата и 1400 мг циклофосфана, совместно с витаминами A и E в разовых терапевтических дозах (50000 Me и 100 мг) соответственно, при неполной резорбции опухоли возможно повторное последовательное повторение трех основных этапов - предварительное облучение, арегионарное и регионарное эндолимфатическое введение химиопрепаратов с антиоксидантами, с последующим ежедневным облучением в разовой дозе 2 Гр до достижения суммарной дозы наружного облучения 26-36 Гр.

При повторном воздействии при неполной резорбции опухоли последующее наружное облучение также проводят до суммарной дозы 26-36 Гр с ежедневной дозой 2 Гр.

Изобретение "Способ предоперационной подготовки больных раком шейки матки III стадии" является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области консервативных предоперационных методов лечения рака шейки матки III стадии. Новизна изобретения заключается в том, что предоперационное лечение неоперабельных больных раком шейки матки III стадии включает наружное облучение в малой дозе - 10 Гр, с интервалом в 3 дня, эндолимфатическое арегионарное введение малой дозы метотрексата и регионарное в лимфатические сосуды тыла стоп, введение ударных доз смесей цитостатиков и антиоксидантов, витаминов E и A с повторным эндолимфатическим воздействием при неполной резорбции опухоли, с последующим доведением суммарной дозы наружного облучения до 26-36 Гр. Такое сочетание методов консервативного предоперационного воздействия и ранее неизвестное эндолимфатическое введение антиоксидантов (витаминов A и E) в сочетании с цитостатиками является новым, обеспечивает сверхсуммарный положительный клинический эффект - позволяет провести оперативное вмешательство у неоперабельных больных, ликвидирует метастазы в лимфоузлах.

Теоретическое обоснование такого комплекса мероприятий следующее. Из данных литературы известно, что малые дозы ионизирующего излучения вызывают в организме больных умеренное стресс-воздействие, ионизирующее колебательные реакции со стороны эндогенных антиокислительных систем, и сопровождающиеся повышением поступления в циркулирующее русло эндогенных антиоксидантов (Гончаренко Е. Б. , Кудряшов Ю.Б. Гипотеза эндогенного фона радиорезистентности. М. , Изд-во МГУ, 1980 г.) В эксперименте обнаружено, что после малых доз ионизации иммунологические свойства облученных клеток системы молекулярных фагоцитов, а напротив, обладают повышенной способностью к иммунному лизису клеток-мишений (А.Б. Чухловин, Жербин В.А. Взаимодействие интактных и облученных макрофагов с лимфоидными клетками тимуса. Цитология, 1985 г., N 9, с. 1049-1054). (Schwartr R., Salu KP - Functiоnol modifications of macrophage activity ofter suble that whole - воду irritation - Prx, So c. Exp. Biol. med. (N. V.) 1981 - vol. 167, p. 20-24).

Нашими исследованиями было также показано, что при малых дозах облучения происходит нормализация работы ферментативного антиокислительного каскада форменных элементов крови больных раком шейки матки TзNхMо. (Франциянц Е.М., Розенко Л.Я., Клейнер Б.И. и соавт. "Состояние антиокислительных систем крови больных распространенным раком шейки матки в динамике лучевой терапии. В кн. "Пути повышения выживаемости в онкологии". М. 1995. с. 64-72).

Известны экспериментальные данные, что малые дозы метотрексата (используемые нами для эндолимфатического введения в верхние конечности), индуцируют действие неиммунных лимфоцитов в отношении опухолевых клеток (Свет-Молдавский Г. Я. , Черняховская И.Ю., 1968), а также сенсибилизируют опухолевые клетки к облучению. (Пелевина И.И., Афанасьев Г.Г., Готлиб В.А. Клеточные факторы реакции опухолей на облучение и химиотерапевтические воздействия. М. , Наука, 1978, 84, 154, 259). Введение цитостатиков в лимфатические пути нижних конечностей в настоящее время является важным компонентом лечения распространенных злокачественных процессов.

Одномоментное введение значительных доз цитостатиков в лимфатические пути нижних конечностей влияет на взаимоотношение нейроэндокринной и иммунологической систем (Сидоренко Ю.С., Панков А.К., 1985; Розенко Л.Я. 1985 г. ) Известны данные, показывающие повышение эффективности действия цитостатиков и рентгеновского облучения при лечении больных злокачественными опухолями головы и шеи путем сочетания их с витаминами A и E (Koneyama S, Hiroto. Pyu S. et. al., Oncology, 1978, V 35, N 6, p 253-257, Tsuchida T. Watanabfe E. Nakayama Hetal, neural, mеd. Chir (Tokyo, 1980, V.20, N 5. p. 453).

Однако эндолимфатическое введение цитостатиков в сочетании с витаминами A и E нигде и никогда не применялось для лечения онкологических больных и не известно ни в мировой, ни СНГ медицинской литературе.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как для специалиста, врача-онколога-гинеколога, явным образом не следует из уровня медицины в этой области онкологии.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, научно-исследовательских онкологических институтах, онкологических диспансерах.

Примеры клинического применения.

Больная Г., 1970 г.р. (ист. болезни 5158/д) находится под наблюдением в РНИОИ с 23.05.96 г. с диагнозом рак шейки матки TзNхMо, эндофитная форма, вагинально-параметрально-маточный вариант, цитологический анализ 9198953 от 23.05.96 г. - низкодифференцированный плоскоклеточный рак. Status lokalis при поступлении: циркулярная инфильтрация верхней и средней трети влагалища, на шейке матки - эндофитная опухоль 8х5 см с узловыми мелкоточечными тоже эндофитными образованиями на блестящей белесоватой поверхности шейки матки. Своды влагалища массивно инфильтрированы, больше - задний и правый фиксирующий матку. Матка больше нормы, очень плотная, ограничена в подвижности. Параметрии плотно инфильтрированы до стенок таза с двух сторон.

С 26.05.96 г. по 30.05.96 г. проведена дистанционная гамма- терапия с 2-х диаметральных (ромбовидных) полей 14х14 см в ежедневной разовой дозе 2 Гр, т.е. до суммарной дозы наружного облучения 10 Гр.

31.05.96 г. в лимфатические сосуды кисти правой руки введено 5 мг метотрексата, через 3 дня, 3.06.96 г. в лимфатические сосуды левой стопы введено 75 мг метотрексата, 1400 мг циклофосфана, 100 мг витамина E и 50000 витамина A.

При осмотре 10.06.96 г. отмечено улучшение локального статуса - выраженная регрессия опухоли как за счет уменьшения размеров, так и за счет освобождения из влагалища, инфильтрация сводов и влагалища практически отсутствовала, шейка матки плотная заполняющая 1/2 влагалища. Свод справа укорочен и фиксирует шейку матки вправо. Матка плотная, подвижная. В обоих параметрах инфильтрация отсутствует. С 10.06.96 г. больной продолжено наружное облучение на аппарате АГАТ-С с ежедневной разовой дозой 2 Гр до суммарной дозы наружного облучения 30 Гр.

9.07.96 г. больной выполнена операция Вертгейма. Гистологическое заключение: N 452785-797 от 10.07.96 г.

Умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак шейки матки без ороговения инвазией 0,4-0,5 см, выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрацией.

Слизистая культи влагалища имеет обычное строение.

В слизистой полости матки на ограниченном участке, в поверхностном слое - опухолевый островок вышеописанного строения.

Левая маточная труба имеет обычное строение. К стенке маточной трубы прилежат опухолевые клетки вышеописанного строения. Правая маточная труба имеет обычное строение.

В правом яичнике фоликулярная киста, на ограниченном участке - комплекс раковых клеток вышеописанного строения.

Левый яичник имеет обычное строение.

Жировая клетчатка имеет обычное строение.

В лимфатических узлах - отложения гомогенных возинофильных масс, очаговый фиброз.

Больная выписана из стационара в III клинической группе, т.е. с первичным излечением.

Больная В., 1960 г. рождения (ист. болезни N 4025/л) находится под наблюдением в РНИОИ с 9.05.91 г. по поводу рака шейки матки TзNхMo, экзофитная форма, вагинально, параметрально маточный вариант.

При поступлении: весь объем влагалищной трубки занят опухолью, выступающей из половой щели, на 3 см опухоль плотная, бугристая, покрыта некротическими зловонными массами, инфильтрация стенок влагалища до п/з включительно. Матка больше нормы, неподвижная, плотно включена в конгломерат, инфильтрирующий параметральную клетчатку плотно до стенок таза с 2-х сторон. Просвет кишки резко сужен из-за сдавливания извне. С 10/IV- по 14/IV-96 г. дистанционная гамма-терапия с 2-х встречных полей до суммарной дозы 10 Гр. 15/IV-96 г. в правую кисть в лимфатические сосуды введено 10 мг метотрексата. 18/IV-96 г. в левую стопу в лимфатические сосуды 25 мг метотрексата и 100 мг Тио-Тэфа, 100 мг витамина E и 50000 мг витамина A.

При осмотре больной 23/IV-96 г. определена частичная резорбция опухолей первичного очага. С 23/IV-30/IV-96 г проведено дистанционное облучение в дозе 10 Гр.

2/V-96 г. в левую кисть в лимфатические сосуды введено 10 мг метотрексата.

5/V-96 г. в лимфососуды правой нижней конечности введено 25 мг метотрексата и 100 мг ТИО-ТЭФа, 100 мг витамина E и 50000 мг витамина A.

Локальный статус 12/V-96 г. - шейка матки сформирована полностью. Вокруг цервикального канала небольшие остатки опухоли в виде мелкокаппилярных разрастаний 2х1 см. Инфильтрации стенок вагины нет. Своды свободные, матка нормальной величины подвижная. Слева параметральное пространство свободно, справа тяжистость. С 15/V-19/V-96 г. продолжена дистанционная гамма-терапия до суммарной дозы 30 Гр. 30/V-96 г - операция Вертгейма.

Гистоанализ N 306828-839 "Макроагрегат: матка с шейкой и в/з влагалища, с придатками 4х8х3 см. В в/з влагалища язва 0,3 см в диаметре розового цвета. Влагалище по линии резекции. На шейке матки поверхностная язва 0,5 см в диаметре розового цвета с гладкими краями. Слизистая цервикального канала гладкая с кистами. Слизистая тела матки гладкая, блестящая. Левый яичник 2х2х1,5 см, левые трубы 5х0,4; правый яичник 3х2,5х1,5 с кистой 1 см в диаметре, заполненной кровянистыми массами, правая труба 4х0,4 см.

Микроисследование - плоскоклеточный рак, умеренно дифференцированный без ороговения, с выраженным осложнением, инвазией > 0,3-0,4 см. Хроническое воспаление, кистозное расширение, просвета желез. Гипопластичный эндометрий. В яичнике ангиоматоз маточной трубы имеет обычное строение. В яичнике - ангиоматоз, обширное кровоизлияние, остатки желтого тела. Маточная труба имеет обычное строение. В лимфоузлах очаговый гипоматоз синусовый гистооцитоз, очаговое отложение гомогенных эозипод масс. Шейка матки сформирована полностью. Вокруг цервикального канала небольшие остатки опухоли в виде мелкокапиллярных разрастаний 2х1 см. Инфильтрации стенок вагины нет. Своды свободны, матка N величины, подвижная. Слева параметральное пространство свободно, справа тяжистость. С 15/V-19/V-96 г. продолжена дистанционная гамма-терапия до суммарной дозы 30 Гр.

30/V - операция Вертгейма.

Гистоанализ N 306828-839. Макропрепарат: матка с шейкой и в/з влагалища, с придатками 4х8х3 см. В в/з влагалища язвы 0,3 см в диаметре, розового цвета. Влагалище по линии резекции. На шейке матки поверхностные язвы 0,5 см в диаметре розового цвета с гладкими краями. Слизистая цервикального канала гладкая с кистями. Слизистая тела матки гладкая, блестящая. Левый яичник 2х2х1,5 см; левая труба 5х0,4 см. Правый яичник 3х2,5х1,5 с кистой 1 см в диаметре, заполненной кровянистыми массами, правая труба 4х0,4 см.

Микроисследование - плоскоклеточный рак, умеренно дифференцированный без ороговения с выраженным воспалением, инвазией 0,3-0,4 см. Хроническое воспаление, кистозное расширение просвета желез. Гипопластичный эндометрит. В яичнике ангиоматоз, маточная труба имеет обычное строение. В лимфоузлах - очаговый липоматоз, синусовый гистооцитоз, очаговое отложение гомогенных эозинофильных масс.

По предлагаемому авторами "Способу предоперационной подготовки больных раком шейки матки III стадии" было проведено лечение у 14 больных раком шейки матки TзNхMо. Оперативное лечение осуществлено у 9 женщин (64,3%). Отличительной особенностью лечения предлагаемым способом является то, что при гистологическом исследовании удаленных лимфоузлов у 8-ми из 9 прооперированных больных метастазов рака не обнаружено. Только у одной (из 9-ти) найден метастаз в одном лимфоузле наружной подвздошной группы, причем размер самого лимфоузла составляет 1,0х0,6 см.

Технико-экономическая эффективность "Способа предоперационной подготовки больных раком шайки матки III стадии" заключается в том, что использование способа позволяет переводить неоперабельных больных местнораспространенным раком шейки матки TзNхMо в операбельное состояние. Кроме того, комплекс консервативного воздействия предлагаемого способа способствует ликвидации метастазов в лимфатических узлах, позволяет успешно проводить операционное вмешательство, улучшает качество жизни больных. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ предоперационной подготовки больных раком шейки матки III стадии, включающий дистанционную гамма-терапию и эндолимфатическую химиотерапию, отличающийся тем, что больным раком шейки матки Т3NxMo проводят предварительное наружное ежедневное облучение разовой дозой 2 Гр до суммарной дозы 10 Гр, затем с интервалом в 3 дня эндолимфатическое арегионарное первичной опухоли введение в сосуды верхних конечностей 0,1 мг на 1 кг массы тела больной метотрексата и регионарное в лимфатические сосуды тыла стоп введение ударных доз смеси цитостатиков совместно с терапевтическими разовыми дозами антиоксиданов с повторным указанным воздействием при неполной резорбции опухоли и с последующим ежедневным облучением в разовой дозе 2 Гр до достижения суммарной дозы наружного облучения 26 - 36 Гр.