МОДИФИКАТОР ДЛЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

МОДИФИКАТОР ДЛЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ


RU (11) 2111750 (13) C1

(51) 6 A61K31/47 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1998.05.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 95102695/14 
(22) Дата подачи заявки: 1995.02.23 
(45) Опубликовано: 1998.05.27 
(56) Аналоги изобретения: 1. Levitin Ja. et al. Template synthesis of organocobalt chelates with tridentate Schift bases. Crystal structure of [Me Co(7-Me-Salen-N-Me)(N-Me-Cu)]I, " Jornal of organometalic Chemistry", Lousanna, 1987, v.330, N 1 - 2, p.161 - 178. 2. Levitin Ja. et al. Substitution of Bi-and Monodentate Lewis Basses in Organocjbalt (II) Complex holding a tridentate Ligand: routes to novel series of organocobalt compound. "Inorganica Chimica Acta", Lousanne, 1985, v. 100, N1 p. 65 - 77. 3. Браунвальд Е. и др. Внутренние болезни. - М., 1995, т. 5., с. 403, 146 - 148. 
(71) Имя заявителя: Институт элементоорганических соединений РАН (RU) 
(72) Имя изобретателя: Вольпин Марк Ефимович[RU]; Левитин Илья Яковлевич[RU]; Осинский Сергей Петрович[UA]; Бубновская Лариса Никитична[UA]; Цикалова Марина Владимировна[RU] 
(73) Имя патентообладателя: Институт элементоорганических соединений РАН (RU) 

(54) МОДИФИКАТОР ДЛЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ 

Предложено новое средство для лечения онкологических заболеваний. Средство является модификатором противоопухолевой терапии и представляет собой комплексы органокобальта (III) с тридентатными основаниями Шиффа общей формулы (I)



Соединение данной формулы повышает эффективность известных методов противоопухолевой терапии и позволяет существенно снизить дозировку цитопатических препаратов или интенсивность физических воздействий. 6 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к лечению онкологических заболеваний.

Известны в качестве модификаторов противоопухолевой терапии следующие химические средства (вещества).

1. Гипоксические радиосенсибилизаторы - производные 2- нитроимидазола (метронидазол, мизонидазол, этанидазол, пимонидазол), которые, имитируя эффекты молекулярного кислорода, усиливают цитотоксическое действие ионизирующего излучения и таким образом увеличивают эффективность лучевой терапии опухолей [1 и 2]; эти вещества также способны в условиях гипоксии повышать цитотоксичность некоторых алкилирующих противоопухолевых препаратов [3 и 4].

Недавно синтезирован и апробирован в эксперименте и клинике новый гипоксический радиосенсибилизатор АК-2123, производное 3-нитротриазола, обладающее как радио-, так и химиосенсибилизирующей активностью [5 и 6].

2. Глюкоза, при внутривенной инфузии которой искусственно создается состояние гипергликемии, позволяет селективно интенсифицировать процесс гликолиза в опухоли и благодаря этому снизить внутриопухолевый pH; искусственная гипергликемия существенно улучшает результаты лучевой и химиотерапии [7 и 8].

3. Гидралазин (1-гидразинфталазина гидрохлорид) - гипотензивный препарат, который за счет снижения артериального давления способен тормозить локальный кровоток в опухоли, что способствует повышению эффективности ряда противоопухолевых препаратов и локальной гипертермии [9 и 10].

4. Амилорид (3,5-диамино-6-хлоро-N-(диаминометилен)пиразинкарбоксамид) - диуретик, который ингибирует Na+/H+-антипорт и тем самым снижает внутриклеточный pH, повышая эффективность термохимиотерапии [11 и 12].

5. Нигерицин - антибиотик, который способствует обмену внутриклеточного калия на внеклеточный водород, что приводит к снижению внутриклеточного pH, и благодаря этому усиливает противоопухолевый эффект алкилирующих препаратов, активных при низком pH [13].

6. Пентоксифиллин (трентал, 3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин) вазоактивный препарат, который способен улучшать оксигенацию опухолевой ткани и повышать тем самым противоопухолевый эффект лучевой терапии [14 и 15], при этом показано также, что пентоксифиллин усиливает противоопухолевое действие ряда алкилирующих препаратов [16].

7. Никотинамид улучшает оксигенацию опухолевой ткани, увеличивая благодаря этому эффективность лучевой терапии [17], при этом показано также, что никотинамид повышает чувствительность опухоли к химиотерапевтическим препаратам [18].

8. Верапамил (изоптин, 5-[(3,4-диметоксифенэтил)-метиламино]-2- (3,4-диметокси-фенил)-2-изопропилвалеронитрила гидрохлорид) - сосудорасширяющий и антиаритмический препарат; он подавляет активность P-гликопротеина, усиливающего резистентность опухолей к химиотерапевтическим препаратам; благодаря этому свойству верапамил способен повышать эффективность противоопухолевой химиотерапии [19].

9. SR-4233 (3- амино-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксид) - вещество, которое оказывает цитотоксическое действие на клетки в состоянии гипоксии; оно повышает противоопухолевый эффект ряда алкилирующих препаратов [20-22].

В качестве модификаторов противоопухолевой терапии используют также физические воздействия (методы), а именно

(10) гипертермию - локальную, заключающуюся в повышении температуры опухолевой ткани до 42 - 43oC, и общую, заключающуюся в повышении температуры тела больного до 41 - 41,5oC [23 и 24].

Наиболее близок к предлагаемому модификатору по принципу действия и эффективности амилорид (п. 4).

Общий недостаток известных средств и методов модификации противоопухолевой терапии, за исключением искусственной гипергликемии, состоит в том, что их действие на опухоль не селективно. Кроме того, всем им присущи индивидуальные недостатки. В частности, амилорид (прототип) вызывает гиперкалиемию и может привести к развитию мегалобластной анемии [25], а искусственная гипергликемия противопоказана при сахарном диабете, гипертонической болезни III степени и недостаточности функции почек.

Задача изобретения - отыскание новых эффективных модификаторов противоопухолевой терапии, проявляющих свое действие селективно, при относительно низком pH, который присущ опухоли и может быть дополнительно снижен с высокой избирательностью с помощью искусственной гипергликемии.

Сущность изобретения заключается в том, что в качестве модификатора противоопухолевой терапии используют комплексы (хелаты) органокобальта(III) с тридентатными основаниями Шиффа, схематической формулы



где

R - алкил, в том числе функционально замещенный. Общие формулы предлагаемых модификаторов I-VIII приведены ниже.

Комплексы этого типа были впервые получены в работах [26-28]. Ранее было предложено использовать некоторые из них в качестве инициаторов эмульсионной полимеризации [28].

При этом было установлено, что эти комплексы разлагаются под действием протонов в очень мягких условиях: в слегка кислых растворах (при pH < 7) и обычных температурах (0 - 40oC), эффективно генерируя свободные радикалы [29]



Таким образом, они являются pH-зависимыми источниками алкильных свободных радикалов, которые, как известно, способны повреждать или расщеплять биомолекулы, такие как углеводы и нуклеиновые основания и кислоты [30]. Вероятно, что модифицирующий эффект этих комплексов осуществляется путем повреждения структуры ДНК опухолевых клеток и (или) ингибирования репарации молекул ДНК, поврежденных в результате действия известного противоопухолевого препарата или излучения высокой энергии.

Авторы показали, что комплексы органокобальта не только тормозят восстановление однонитевых разрывов ДНК, вызванных цис-платиной (платидиамом), но и сами способны повреждать ДНК. Исследование было проведено на карциноме Герена (объем опухолей 1,0 см3). Определение количества однонитевых разрывов ДНК осуществляли с помощью метода щелочной элюции. Полученные результаты приведены в табл. 1. Эти данные позволяют предположить, что модифицирующий эффект комплексов органокобальта(III) с тридентатными основаниями Шиффа обусловлен их способностью вызывать однонитевые разрывы ДНК и ингибировать восстановление однонитевых разрывов ДНК, происходящих в результате воздействия цитотоксическими агентами.

Примеры.

Список комплексов органокобальта в примерах приведен в табл. 2.

Модели онкологических заболеваний:

трансплантированная карцинома Герена у крыс,

трансплантированная саркома 45 у крыс,

трансплантированная лейкемия L1210 у мышей.

Схемы терапии:

1) вводили раствор комплекса;

2) вводили раствор комплекса и осуществляли инфузию 20%-ного раствора глюкозы;

3) вводили раствор комплекса в сочетании с химиотерапией (платидиамом);

4) вводили раствор комплекса и осуществляли локальную гипертермию;

5) вводили раствор комплекса в сочетании с термохимиотерапией, т.е. химиотерапией (платидиамом) и локальной гипертермией;

6) вводили раствор комплекса и осуществляли лучевую терапию.

Результаты испытаний, в каждом из которых использовали по нескольку групп животных, резюмированы в виде табл. 3 - 6. Они показывают, что предлагаемые модификаторы значительно усиливают противоопухолевый эффект известных цитостатических агентов. Использование этих комплексов позволяет существенно снизить дозу химиотерапевтического препарата - платидиама, или интенсивность физического воздействия - локальной гипертермии без потери эффективности лечения, а в ряде случаев даже с ее увеличением. Таким образом, удается уменьшить общетоксическое действие этих цитостатических агентов на организм.

При введении рассматриваемых комплексов в дозах, оказывающих модифицирующий эффект, не наблюдалось побочных явлений, которые требовали бы прекращения применения этих модификаторов или всей схемы терапии.

Таким образом, использование предлагаемых модификаторов значительно повышает эффективность известных методов противоопухолевой терапии и позволяет существенно снизить дозировку цитостатических препаратов или интенсивность физических воздействий.

Литература.

1. J. Overgaard et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1989, 16, 1065-1068.

2. G. Adams et al., Radiotherapy and Oncology, 1991, Suppl. 20, 85-91.

3. I. Tannock, Br. J. Cancer, 1980, 42, 861-870.

4. S. Fujimoto et al., Br. J. Cancer, 1988, 58, 42-45.

5. A. Garcia-Angulo et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1992, 22, 589-591.

6. S.P. Osinsky et al., Exp. Oncology, 1994, 16, 61-66.

7. M. von Ardenne. Krebs-Mehrschritt-Therapie. Berlin, 1970.

8. Жаврид Э.А. и др. Гипертермия и гипергликемия в онкологии.- Киев: Наукова думка, 1987.

9. M. Horsman et al., Int. J. Hyperthermia, 1989, 5, 123 - 126.

10. P. Quinn et al., Br. J. Cancer, 1992, 66, 323 - 330.

11. J. Miyakoshi et al., Cancer Res., 1986, 46, 1840 - 1843.

12. S. Kim et al.. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1991, 20, 541 - 549.

13. E. Jahde et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 1991, 27, 440 - 444.

14. D. Honess et al., Radiotherapy and Oncology, 1993, 28, 208 - 218.

15. S. Kim et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1993, 25, 61-65.

16. B. Dezube et al., Cancer Res., 1990, 50, 6806-6810.

17. M. Horsman, Radiotherapy and Oncology, 1991, 23, 79-80.

18. S. Masunaga et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1993, 27, Suppl. 1, 306.

19. J. Ford et al., Pharmacol. Rev., 1990, 42, 155-199.

20. T. Herman et al., Cancer Res., 1990, 50, 5055-5059.

21. S. Holden et al., J. Natl. Cancer Inst., 1992, 84, 187-193.

22. L. Skarsgard et al., Br. J. Cancer, 1993, 68, 681-683.

23. J. Overgaard et al., Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1989, 16, 535-549.

24. Proc. of the 6th Congress on Hypothermic Oncology. 1992, vol. 1; 1993, vol. 2.

25. Браунвалд Е. и др. Внутренние болезни.- М.: Медицина, 1995, т. 5, с. 403.

26. I. Ya. Levitin et al., J. Organometal. Chem., 1987, 330,161-178.

27. I. Ya. Levitin et al., Inorg. Chim. Acta, 1985, 100, 65-77.

28. Патент РФ по заявке N 4939599/04 от 29.05.1991, Левитин И.Я. и др.

29. Левитин И.Я. и др., Металлоорганическая химия, 1990, 3, 865 - 875.

30. C. G. Riordan et al., J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 2189 - 2190 и цит. там работы. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Применение комплексов органокобальта (III) c тридентатными основаниями Шиффа общих формул I - VIII



где R, R2 - алкил, в том числе функционально замещенный;

R1 - H или алкил, в том числе функционально замещенный;

R3 - H, или алкил, или арил, в том числе функционально замещенные;

R4 - алкил или арил, в том числе функционально замещенные;

X - заместители, в том числе функциональные группы;

Z - двух- или трехзвенная алифатическая цепь, в том числе с алкильными или арильными боковыми группами, в том числе функционально замещенными;

L, L1, L2 - нейтральный монодентатный лиганд, например, азотистое основание;

A - однозарядный анионный монодентатный лиганд, например гидроксил, галогенид- или роданид-ион;

L - L' - нейтральный бидентатный хелатирующий лиганд, например диамин;

L - A - однозарядный анионный бидентатный хелатирующий лиганд, например анион из аминокислоты, пептида или альдегидо- или кетоенола;

Y - противоион (однозарядный анион), например галогенид- или ацетат-ион,

в качестве модификаторов для противоопухолевой терапии.