ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2065307

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ И НАБОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ 

Имя заявителя:  Тихонов Александр Васильевич; Щербаков Владимир Михайлович; Володарский Валерий Игоревич 
Имя изобретателя:  Тихонов Александр Васильевич; Щербаков Владимир Михайлович; Володарский Валерий Игоревич 
Имя патентообладателя: Тихонов Александр Васильевич; Щербаков Владимир Михайлович; Володарский Валерий Игоревич 
Адрес для переписки: 
Дата начала действия патента:  1996.08.20 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Может найти применение при химиотерапии онкологических пациентов, страдающих первичным раком печени. Способ лечения первичного рака печени, включающий введение в печеночную артерию препарата доксорубицина, растворенного в липиодол ультрафлуиде, отличается тем, что в качестве препарата доксорубицина используют доксорубицин-эстрон, растворенный в 96% этиловом спирте при 70-76oС в дозе 20-60 мг на 10-15 мл липиодол ультрафлуида, при этом предварительно за 20 мин в печеночную артерию вводят альфа-фетопротеин в дозе 2-10 мг в 12-15 мл физраствора, причем повторное лечение проводят через 3-4 недели. Набор для лечения первичного рака печени, содержащий препарат доксорубицина и липиодол ультрафлуид, отличается тем, что в качестве препарата доксорубицин он содержит стерильный доксорубицин-эстрон в количестве 20-60 мг в пузырьках вместимостью 15 мл, стерильный липиодол ультрафлуид в двух ампулах по 10 мл и дополнительно стерильный лиофилизированный препарат альфа-фетопротеина человека в количестве 1-10 мг в пузырьках вместимостью 10 мл, стерильный физиологический раствор объемом 15 мл в ампуле и 96% этиловый спирт объемом 5 мл в ампуле.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Может найти применение при химиотерапии онкологических пациентов, страдающих первичным раком печени.

Первичный рак печени одно из самых злокачественных новообразований человека. Лечение больных представляет собой трудную задачу. Шанс на излечение дает операция, выполненная на ранних стадиях болезни, однако чаще в опухолевый процесс оказываются вовлечены обе доли печени. Кроме того, сопутствующий цирроз, массивный тромбоз и инфильтрация портальной вены рассматриваются как противопоказания к операции; потенциально резектабельными могут считаться до 30% больных. Послеоперационные осложнения тяжелы, а рецидив болезни является скорее правилом, чем исключением. Поэтому подавляющему числу больных первичным раком печени показано консервативное лечение. Первичный рак печени относится к числу резистентных к химиотерапии форм злокачественных новообразований. Эффективность системной химиотерапии фторурацилом крайне низка, некоторое улучшение результатов достигнуто при использовании доксорубицина. Интерес к региональной химиотерапии не ослабевает. Введение цитостатиков в печеночную артерию создает в опухоли высокую концентрацию лекарства и теоретически должно вести к увеличению терапевтической эффективности при снижении общих побочных токсических реакций. Чаще для региональной внутрипеченочной химиотерапии применяют доксорубицин по 60-75 мг/кв.м один раз в 2-6 недель или по 7-30 мг/кв.м в течение 72 часов непрерывно. Максимальная продолжительность жизни больных, леченных с эффектом 20 мес, комбинированная химиотерапия доксорубицином и митомицином С не улучшает результатов лечения.

Известен способ лечения с применением препаратов даунорубицин-арахидоновая кислота и альфа-фетопротеина человека. Способ получения этих препаратов описан в журнале Сancer Res. 43, 2668-2672 (1983). В вышеупомянутом источнике сообщается, что совместное применение препаратов даунорубицин-арахидоновая кислота и альфа-фетопротеина человека приводит к синергическому цитостатическому эффекту в экспериментах in vitro при воздействии на опухолевые клеточные линии человека, обладающие рецептором к альфа-фетопротеину, и в экспериментах in vivo на животных с перевитыми опухолями человека.

Предпосылками создания предлагаемого средства явились исследования докторов Коно и Дейча. В 1983 г. доктором Коно было предложено использовать для направленной доставки противоопухолевых препаратов в некоторые типы опухолевых тканей гидрофобное соединение липиодол ультрафлуид. Изначально это соединение было синтезировано как контрастное вещество для рентгеновского обследования. Липиодол ультрафлуид представляет собой масло из макового семени с замещенным этиловым эфиром на эфир глицерина. Вязкость соединения при 15oС составляет 70 снс, плотность при 15oС 1,28. 1 г. Липиодол ультрафлуид содержит 0,38 г иода. При внутриартериальном введении липиодол ультрафлуид диспергирует на мелкие жировые капли. Из-за морфологических различий между капиллярами опухолевой и нормальной тканей эти капли задерживаются в первой и быстро удаляются из второй. Например, в тканях первичного рака печени липиодол ультрафлуид может находиться до 3-х месяцев, в метастазирующем раке печени, раке легкого и некоторых опухолях мочеполовой системы несколько недель. Из нормальных же тканей липиодол ультрафлуид выводится в среднем за 24 часа. Это свойство доктор Коно использовал для направленной доставки противоопухолевых препаратов в ткани первичного рака печени. Противоопухолевый препарат предварительно растворялся в липиодол ультрафлуиде и затем внутриартериально вводился пациенту. В опухолевые ткани лекарственный препарат проникал растворенным в жировых пузырьках липиодол ультрафлуид, из которых происходила его медленная диффузия в кровь. Таким образом, липиодол ультрафлуид служит своеобразным резервуаром противоопухолевого препарата, что позволяет поддерживать относительно высокие концентрации последнего продолжительное время. Как показали дальнейшие исследования, метод Коно позволяет увеличивать эффективность химиотерапевтического воздействия при терапии первичного рака печени в 2,5-3 раза по сравнению с результатами, наблюдаемыми при применении противоопухолевого препарата в свободном виде. В качестве противоопухолевых препаратов доктор Коно применял доксорубицин, митомицин С, SMANCS, акларубицин. Последнюю работу предлагается рассматривать в качестве ближайшего аналога.

Некоторые онкофетальные белки, в частности белок плазмы крови, альфа-фетопротеин, обладают уникальным свойством селективно проникать в соответствии с механизмом рецепторного эндоцитоза в некоторые типы опухолевых, но не нормальных клеток. Кроме этого, чрезвычайно важно свойство альфа-фетопротеина связывать определенные стероидные гормоны и полиненасыщенные жирные кислоты. Доктором Дейчем впервые была сформулирована и затем экспериментально подтверждена гипотеза о возможности направленного транспорта противоопухолевых препаратов в некоторые виды опухолевых клеток с использованием в качестве транспортного белка альфа-фетопротеина. Суть предложенного доктором Дейчем метода заключается в следующем. Химическим способом синтезировали ковалентный комплекс даунорубицин арахидоновая кислота. За счет входящей в состав такого комплекса арахидоновой кислоты он был способен эффективно связываться с альфа-фетопротеином и в таком виде селективно проникать в некоторые опухолевые, но не нормальные клетки. Наиболее эффективный захват тройного комплекса доксорубицин арахидоновая кислота - альфа-фетопротеин происходил клетками гепатоклеточной карциномы. После проникновения в опухолевую клетку антибиотик не терял цитостатической активности при значительном снижении общей токсичности.

Наиболее близким аналогом к предложенному нами способу лечения следует рассматривать работу Коно. В этой работе показано, что применение доксорубицина в суспензии с липиодолом ультрафлуид при внутриартериальном введении в печеночную артерию приводит к существенному увеличению (в 2-3 раза по сравнению с обычными способами лечения) эффективности химиотерапевтического воздействия при лечении первичного рака печени.

Нами гидрофобный растворитель липиодол ультрафлуид был использован для доставки в опухолевые ткани вещества доксорубицин-эстрона, получение которого описано в патенте N 2026687, приоритет от 24 мая 1993 г. ("Способ получения препарата для направленной доставки противоопухолевых лекарств в раковую клетку"). Показано, что это вещество из-за входящего в его состав стероидного гормона эстрона способен эффективно взаимодействовать с альфа-фетопротеином, который в свою очередь по механизму рецепторного эндоцитоза направленно проникает в некоторые опухолевые (первичный рак печени, рак легких, желудочно-кишечного тракта, некоторые опухоли мочеполовой системы, нейробластома), но не нормальные клетки. Таким образом, в опухолевых тканях на длительное время достигается высокая концентрация противоопухолевого антибиотика доксорубицина в комплексе с эстроном. Вместе с тем применение экзогенного альфа-фетопротеина из фетального биологического материала человека, получение которого описано в работе L.R. Purves, E.van der Merve and I.Bersohn, S. Afr.Med.J. 1970, 1256-1260, позволяет осуществлять направленную доставку вещества доксорубицин-эстрон в опухолевые, но не нормальные клетки.

Таким образом результатом предложения является создание нового способа лечения. Его новизна заключается в том, что для направленной доставки нового противоопухолевого вещества, доксорубицин-эстрона, в опухолевые клетки используется онкофетальный белок, альфа-фетопротеин, который способен взаимодействовать и образовывать комплекс со стероидным гормоном, эстроном, входящим в состав этого вещества. Предложенный способ позволяет существенно снизить побочные токсические эффекты, увеличить эффективность химиотерапевтического воздействия и уменьшить дозы противоопухолевого вещества доксорубицин-эстрона по сравнению с применяемыми в настоящее время дозами доксорубицина.

Реализация способа лечения.

Больной готовится к процедуре как к обычному ангиографическому исследованию. После чрезкожной катетеризации аорты по Сельдингеру дистальный конец катетера устанавливается в системе печеночной артерии (общей или собственно печеночной), выполняется ангиография с последующим анализом артериальной и венозной фаз. Под рентгенотелевизионным контролем с помощью рентгеноконтрастного вещества (верографин, триомтраст) необходимо убедиться в отсутствии сброса крови в другие, кроме печеночной системы, сосудистые бассейны. Лиофилизированный стерильный препарат альфа-фетопротеина вводится внутриартериально в количестве 2-10 мг в 12-15 мл физиологического раствора. Через 20 минут при условии отсутствия непосредственных побочных токсических реакций (аллергические реакции, боли в грудной клетке, падение артериального давления, тахикардия, тахиаритмия) стерильный комплекс доксорубицин-эстрон в количестве 20-60 мг растворяют в 0,5-1,5 мл 96% этилового спирта при нагревании до 70-76oС. Полученный раствор переводят в 10-15 мл предварительно подогретого липиодол ультрафлуида. Полученную суспензию охлаждают до 32-37oС и вводят под контролем рентгенотелевидения в печеночную артерию. Спустя 3-4 недели проводят повторные введения препаратов альфа-фетопротеина и комплекса доксорубицин-эстрон по описанной выше методике.

Всего предложенным методом было пролечено 10 больных в возрасте от 21 до 65 лет мужского и женского пола. Условиями предварительного отбора больных служили отсутствие желтухи и асцита, неоперабельность, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний. Оценка токсичности и эффективности проводилась по критериям ВОЗ. Были изучены следующие параметры после проведения лечения: продолжительность ремиссии время от начала лечения до прогрессирования процесса при оценке лечения: "стабилизация", "минимальны", "частичный", "полный эффект", а также продолжительность жизни больных, которая исчислялась от начала лечения. В процессе лечения больным назначали следующие виды обследования: коагулограмму, ЭКГ, клинические анализы крови и мочи, лапароскопию, определение в крови альфа-фетопротеина, ангиографию, компьютерную томографию, ультразвуковую томографию.

Основные результаты исследования представлены в таблице.

Пример 1. Выписка из истории болезни 126/98. Больной В.Г. первичный рак печени.

Проведенный химиотерапевтический курс представлял собой внутриартериальное введение альфа-фетопротеина в количестве 4 мг и препарата доксорубицин-эстрон в количестве 50 мг с повторением введений спустя 3 недели. В результате уровень альфа-фетопротеина в крови снизился с 56 мкг/мл (показатель до лечения) до 10 нг/мл спустя 15 месяцев после лечения. Результатом лечения явилось существенное улучшение биохимических показателей крови, уменьшение размеров опухоли, достигнута продолжительная ремиссия болезни.

Вывод: предложенный курс химиотерапии способствует благоприятному течению заболевания. Продолжить лечение согласно предлагаемой схеме при возникновении рецидива заболевания. Больной наблюдался 17 месяцев. Окончательный диагноз: длительная ремиссия заболевания, метастазы отсутствуют (согласно данным томографического обследования).

Пример 2. Выписка из истории болезни 123/57. Больной Л.Д. первичный рак печени.

Проведенный химиотерапевтический курс представлял собой внутриартериальное введение альфа-фетопротеина в количестве 6 мг и препарата доксорубицин-эстрон в количестве 60 мг с повторением введений спустя 4 недели. В результате уровень альфа-фетопротеина в крови снизился с 102 мкг/мл (показатель до лечения) до 8 нг/мл спустя 16 месяцев после лечения. Результатом лечения явилось существенное улучшение биохимических показателей крови, исчезновение, достигнута продолжительная ремиссия болезни.

Вывод: предложенный курс химиотерапии способствует благоприятному течению заболевания. Продолжить лечение согласно предлагаемой схеме при возникновении рецидива заболевания. Больной наблюдался 20 месяцев. Окончательный диагноз: длительная ремиссия заболевания, метастазы отсутствуют, опухоль не обнаруживается (согласно данным томографического обследования).

Таким образом, предлагаемый способ может существенно повысить эффективность способов лечения онкологических заболеваний.

Заявитель предлагает также набор для лечения больных первичным раком печени. В этот набор входят стерильный лиофилизированный препарат альфа-фетопротеина человека в количестве 1-10 мг в пузырьках вместимостью 10 мл, стерильный препарат доксорубицин-эстрон в количестве 20-60 мг в пузырьках вместимостью 15 мл, стерильный физиологический раствор объемом 15 мл в ампуле, 96% этиловый спирт объемом 5 мл в ампуле, стерильный липиодол ультрафлуид объемом 20 мл в двух ампулах по 10 мл.

Прототипом является набор для лечения онкологических больных. В этот набор входят стерильный лиофилизированный препарат доксорубицина в количестве 10 мг в пузырьках вместимостью 10 мл и липиодол ультрафлуин объемом 10 мл в ампуле.

Набор реализуется как описано в разделе Реализация способа лечения, т.е. предварительно осуществляют катетеризацию печеночной артерии. Под рентгенотелевизионным контролем с помощью рентгеноконтрастного вещества убеждаются в отсутствии сброса крови в другие, кроме печеночной системы, сосудистые бассейны. Лиофилизированный стерильный альфа-фетопротеин вводят внутриартериально в количестве 2-10 мг в 12 мл физиологического раствора. Через 20 мин при условии отсутствия побочных токсических реакций стерильное вещество доксорубицин-эстрон в количестве 20-60 мг растворяют в 0,5-1,5 мл 96% этилового спирта при нагревании до 70-76oС. Полученный раствор переводят в 10-15 мл предварительно подогретого липиодол ультрафлуида. Полученную суспензию охлаждают до 37oС и вводят под контролем рентгенотелевидения в печеночную артерию. Спустя 3-4 недели проводят повторное введение альфа-фетопротеина и вещества доксорубицин-эстрон по описанной выше методике. При этом соотношение альфа-фетопротеина и вещества доксорубицин-эстрон в растворе липиодол ультрафлуид в организме при разовом введении препарата составляет (в мг) 2-10 20-60 соответственно. 

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения первичного рака печени, включающий введение в печеночную артерию препарата доксорубицина, растворенного в липиодол ультрафлуиде, отличающийся тем, что в качестве препарата доксорубицина используют доксорубицин-эстрон, растворенный в 96%-ном этиловом спирте при 70-76°С в дозе 20-60 мг на 10-15 мл липиодол ультрафлуида, при этом предварительно за 20 мин в печеночную артерию вводят альфафетопротеин в дозе 2-10 мг в 12-15 мл физраствора, причем повторное лечение проводят через 3-4 недели.

2. Набор для лечения первичного рака печени, содержащий препарат доксорубицина и липиодол ультрафлуид, отличающийся тем, что в качестве препарата доксорубицин он содержит стерильный доксорубицин-эстрон в количестве 20-60 мг в пузырьках вместимостью 15 мл, стерильный липиодол ультрафлуид в двух ампулах по 10 мл и дополнительно стерильный лиофилизированный препарат альфа-фетопротеина человека в количестве 1-10 мг в пузырьках вместимостью 10 мл, стерильный физиологический раствор объемом 15 мл в ампуле и 96% этиловый спирт объемом 5 мл в ампуле. 

Версия для печати
Дата публикации 25.05.2007гг


вверх