СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ


RU (11) 2044545 (13) C1

(51) 6 A61K31/505 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1995.09.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 93027571/14 
(22) Дата подачи заявки: 1993.05.18 
(45) Опубликовано: 1995.09.27 
(56) Аналоги изобретения: Данилова Т. Радиобиология, 1969, т.9, N 4, с. 620-622. 
(71) Имя заявителя: Леонидов Н.Б.; Янушевская М.И.; Успенская С.И. 
(72) Имя изобретателя: Леонидов Н.Б.; Янушевская М.И.; Успенская С.И. 
(73) Имя патентообладателя: Леонидов Николай Борисович 

(54) СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ 

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для усиления противоопухолевого эффекта лучевой терапии. Сущность изобретения: за 15 мин до облучения вводят -форму метилурацила в дозах 5 50 мг/кг массса тела. Способ позволяет усилить противоопухолевый эффект облучения и снизить осложнения. 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для усиления противоопухолевого эффекта лучевой терапии.

Современные методы лечения опухолей носят комплексный характер и включают хирургическое, химиотерапевтическое и лучевое воздействие. Трудности лучевой терапии связаны со значительной радиорезистентностью опухолей, снижающей эффективность лучевого воздействия.

Известен способ, при котором введение лекарственных препаратов в предлучевой период позволяет усилить селективный противоопухолевый эффект лучевой терапии и предупредить лучевые осложнения.

Однако арсенал таких препаратов ограничен. Цистамин, зимозан, мексамин малоактивны, а метронидазол сочетает радиосенсибилизирующую активность с высокой токсичностью.

Известна -форма метилурацила как химическое биологически активное вещество.

Цель изобретения разработка способа усиления противоопухолевого эффекта лучевой терапии, позволяющего селективно усилить противоопухолевый эффект и снизить осложнения лучевой терапии.

Сущность изобретения состоит в том, что впервые предложен способ усиления противоопухолевого эффекта лучевой терапии, включающий введение -формы ме-тилурацила в предлучевой период в терапевтических дозах.

Ниже представлены результаты апробации предлагаемого способа на экспериментальной модели опухолей асцитной карциноме Эрлиха (АКЭ). Для создания АКЭ 210 беспородным мышам (самцам, самкам) линии (СВАхС57/Bl)F1 весом 20-22 г прививали в мышцу бедра по 2,5-4,5106 клеток культуры асцитной карциномы Эрлиха в объеме 0,1 мл. Спустя неделю у животных в бедре возникала опухоль со средним объемом 3 см3. Опухоль I группы животных (60 мышей) однократно локально облучали на рентгеновском аппарате в дозе 20 Гр. За 15 мин до облучения II группе животных (120 мышей) вводили -форму метилурацила однократно внутрибрюшинно в объеме 1 мл в водном растворе питательной среды в двух вариантах: в концентрации 0,1 мг/мл, что соответствует 5 мг/кг веса, и в концентрации 1 мг/мл 50 мг/кг веса. III группа контрольная (30 мышей). Затем в течение двух недель один раз в 3-4 дня проводили замер объема опухоли у каждой мыши в трех группах.

О наличии и эффективности противоопухолевого действия препарата судили по изменению кинетики роста опухолей в различных условиях эксперимента.

Результаты экспериментов представлены в таблице, где приведены средние значения объема опухоли для каждой из трех контролируемых групп животных.

Из данных таблицы видно, что в контрольной III группе мышей (без введения препарата и облучения) опухоль интенсивно растет и к концу второй недели достигает размера 15,06 см3, т.е. увеличивается в объеме пятикратно.

В I группе животных, подвергшихся облучению, отмечались нарушения, связанные с общетоксическим действием лучевой терапии и заключающиеся в резком снижении общей активности и иногда нарушении дыхания.

Наибольший противоопухолевый эффект был получен при введении в предлучевой период -формы метилурацила в дозе 50 мг/кг веса.

Так, уже на 2-3 день после введения -формы метилурацила и последующего облучения отмечали усиление противоопухолевого эффекта лучевой терапии.

Если при проведении только лучевого воздействия объем опухоли на третий день составил в среднем 3,66 см3, то при введении -формы метилурацила в предлучевой период в дозе 50 мг/кг 1,39 см3.

К шестому дню наблюдений размер облученной опухоли без воздействия препаратов составил в среднем 2,67 см3, а при введении -формы метилурацила в вышеуказанной дозе в предлучевой период 1,39 см3, т.е. объем опухоли в два раза меньше.

Дальнейшие наблюдения показали, что к 10-14 сут рост опухоли возобновляется, однако во II группе животных объем опухоли оставался уменьшенным. При этом во II группе животных в отличие от I группы не наблюдали отклонений в физиологических и поведенческих реакциях.

Специально проведенные исследования по обоснованию режима введения -формы метилурацила по предлагаемому способу показали, что введение -формы метилурацила целесообразно в предлучевой период. Кроме того, выявлена эффективность препарата при введении в диапазоне доз 5-50 мг/кг. При пересчете на клинический уровень доз по фармакопейному метилурацилу, они соответствуют терапевтическим.

Экспериментальные исследования показали, что -форма метилурацила при введении в предлагаемом режиме доз в предлучевой период способствует усилению противоопухолевого эффекта лучевой терапии. При этом отмечается усиление лечебного действия облучения и уменьшение его нежелательных эффектов общетоксического характера.

П р и м е р 1. В эксперименте использовано 60 мышей самцов и самок линии (CBA x C57Bl)F1 весом 20-22 г. Всем животным прививали в мышцу бедра по 2,5-4,5106 клеток культуры асцитной карциномы Эрлиха в объеме 0,1 мл. Спустя неделю, когда у всех мышей данной группы в бедре возникала опухоль со средним объемом 3,0 см3, животным однократно внутрибрюшинно вводили -форму метилурацила в концентрации 0,1 мг/мл, что соответствует дозе 5 мг/кг веса. Через 15 мин после введения препарата опухоль облучали однократно на рентгеновском аппарате в дозе 20 Гр. Затем в течение двух недель раз в 3-4 дня проводили замер опухоли.

На третий день наблюдения размер опухоли у данной экспериментальной группы составил 3,220,12 см3, на шестой день 1,60,08 см3, на десятый день 2,30,107 см3, на четырнадцатый день 2,60,06 см3. Животные оставались активными на протяжении всего эксперимента, отклонений со стороны физиологических показателей и поведенческих реакций не выявлено.

Из данного примера видно, что введение -формы метилурацила в дозе 5 мг/кг в предлучевой период усиливает противоопухолевый эффект лучевой терапии при отсутствии осложнений общетоксического характера.

П р и м е р 2. В эксперименте использовано 60 мышей самцов и самок линии (CBAxC57Bl)F1 весом 20-22 г. Животным прививали в мышцу бедра по 2,5-4,5106 клеток культуры асцитной карциномы Эрлиха в объеме 0,1 мл. Спустя неделю, когда у всех мышей данной группы в бедре возникла опухоль со средним объемом 3,0 см3, животным однократно вводили -форму метилурацила в концентрации 1 мг/мл, что соответствует дозе 50 мг/кг веса. Через 15 мин после введения препарата животным опухоль локально облучали на рентгенов- ском аппарате в дозе 20 Гр. Затем в течение двух недель один раз в 3-4 дня проводили замер облученной опухоли.

На третий день исследований размер опухоли у данной экспериментальной группы составил 1,40 0,13 см3, на шестой день 1,390,075 см3, на десятый день 1,920,166 см3, на четырнадцатый день 2,300,05 см3.

На протяжении всего периода эксперимента животные активны, отклонений со стороны физиологических показателей и поведенческих реакций не выявлено.

Из данного примера следует, что при введении -формы метилурацила в дозе 50 мг/кг за 15 мин до облучения усиливается противоопухолевый эффект лучевой терапии, что проявляется в быстром и резком уменьшении размера перевиваемой опухоли у данной группы животных. При этом на фоне действия препарата не проявляется токсическое действие облучения на организм.

Из представленных примеров видно, что введение -формы метилурацила в терапевтической дозе непосредственно перед облучением существенно усиливает лучевую терапию, приводит к резкому и быстрому уменьшению объема опухоли уже в первую неделю после однократной ее обработки предлагаемым способом.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет усилить противоопухолевый эффект лучевой терапии и снизить побочные эффекты облучения. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ путем предварительного введения метилурацила, отличающийся тем, что используют форму метилурацила, который вводят в дозе 5-50 мг/кг за 15 мин до облучения.