СПОСОБ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ ВНУТРИПОЛОСТНОЙ БРАХИТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ВЛАГАЛИЩА

СПОСОБ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ ВНУТРИПОЛОСТНОЙ БРАХИТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ВЛАГАЛИЩА


RU (11) 2299083 (13) C2

(51) МПК
A61N 5/10 (2006.01)
G21G 4/08 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.05.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005115649/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.05.23 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.05.23 
(43) Дата публикации заявки: 2006.11.20 
(45) Опубликовано: 2007.05.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2174019 C1, 27.09.2001. RU 2243773 C1, 10.01.2005. US 6217503 B1, 17.04.2001. Lee SW et al. Dose optimization of fractionated rxternal radiation and high-dose-rate intracavitary brachytherepy for FIGO stage IB uterine cervical carcinoma. Int. J.Radiant Oncol Biol. Phys., 2002, Apr. 1; 52(5): 1338-44, abstr. Pub. Med. 
(72) Имя изобретателя: Туркевич Владимир Георгиевич (RU); Канаев Сергей Васильевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава (RU) 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68 ГУН НИИ онкологии Росздрава 

(54) СПОСОБ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ ВНУТРИПОЛОСТНОЙ БРАХИТЕРАПИИ ПЕРВИЧНОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ВЛАГАЛИЩА
Изобретение относится к области медицины, в частности онкологии, лучевой терапии первичного и метастатического рака влагалища. Способ дозиметрического планирования внутриполостной брахитерапии первичного и метастатического рака влагалища осуществляют путем расположения активных позиций шагающего источника, при этом используют дозиметрический план с 14-ю активными позициями, расположенными равномерно парами через 7.5 мм, шагающего источника иридий-192 с размером шага 2.5 мм, в одном кольцевом аппликаторе "Ring Applicator Sets" с диаметром кольца 30 мм и активной длиной 80 мм, аппарата "Микроселектрон HDR". Технический результат настоящего изобретения состоит в значительном уменьшении риска рецидива злокачественной опухоли за счет подведения необходимой тумороцидной дозы при условии выбора оптимального дозиметрического плана. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, в частности онкологии, лучевой терапии первичного и метастатического рака влагалища (РВ).

Первичный рак влагалища среди общего числа опухолей женских гениталий составляет от 1% до 3% (Perez C.A., Madoc-Jones H. Carcinoma of the vagina. / Eds.Perez C.A. and Brady L.W.Principles and Practice of Radiation Oncology.Philadelphia: J.B.Lippincott. - 1987. - Chapter 53. - P.1023-1035.) В то же время метастазы опухолей во влагалище (рака шейки и тела матки) встречаются значительно чаще - от 10% до 20% по отношению ко всем опухолям женских гениталий (Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. - Л. Медицина, 1989 г.-464 с.). Широкое развитие лучевых методов, небольшая частота осложнений, а также возможность получения удовлетворительных результатов позволяют считать лучевую терапию основным методом лечения рака влагалища (Вишневская Е.Е. Справочник по онкогинекологии. / Под ред. Н.Н.Александрова. - Минск.: Беларусь, - 1980. - 223 с.). Как отмечалось ранее многими исследователями, занимающимися проблемой лучевого лечения злокачественных опухолей влагалища (Perez C.A., 1987; Вишневская Е.Е., 1980; Бохман Я.В., 1989), успешный результат радиотерапии во многом зависит от индивидуального подхода и технических средств, которыми располагает на данный момент радиотерапевт. Поэтому нам представляется важным рассмотрение и сравнение эффективности различных возможностей современного контактного облучения и его компьютерного дозиметрического планирования. Кроме того, учитывая анатомо-топометрические особенности расположения во влагалище как первичных, так и метастатических опухолей (сходные размеры, возможности распространения и локализация в одном и том же органе с аналогичными соседними анатомическими структурами), целесообразно применение единого технического подхода при облучении указанных разновидностей злокачественных опухолей. Это положение подтверждается при ретроспективной оценке технологий облучения наблюдавшихся нами больных. В комплекте аппликаторов аппарата "Микроселектрон HDR" представляет интерес "Ring Applicator Sets" - комбинация кольцевого кольпостата с метрастатом, заменяющая во многих случаях общепринятый стандартный метракольпостат. Нами, впервые в нашей стране (Канаев С.В., Туркевич В.Г. Современные технологии брахитерапии первичного и метастатического рака влагалища. // Вопр. онкол. - 1997. - Т 43. - №5. - С.528-534.),для лечения злокачественных образований влагалища использованы отдельно кольцевые аппликаторы (Ring) с различным диаметром (26, 30, 34 мм) и углом наклона (30, 45, 60 градусов), входящие в комплект поставки аппаратов. Кольцевой аппликатор одинаково успешно применяли для лечения опухолей верхней, средней и нижней трети влагалища. В верхней трети или куполе культи влагалища устанавливали кольцо с углом 60 градусов, при брахитерапии нижней трети влагалища более удобны кольца с углом 30 градусов. До настоящего времени наиболее сложной и широко применяемой является оптимизация времени расположения в дозиметрической системе шагающего источника (ДСШИ) (Van der Laarse R, Prins TPE. Introduction to HDR brachytherapy optimisation. In: Brachytherapy from Radium to Optimization, ed. Mould R.F., Battermann, J.J., Martinez, A.A., et al. - Nucletron. Veenendaal, the Netherlands. - 1994. - P.331-351), которую можно рассматривать в качестве прототипа предлагаемого изобретения. Для того чтобы обсуждать преимущества и недостатки оптимизации времени расположения (ВР) шагающего источника, необходимо рассмотреть основные механизмы того, как это выполняется. Все методы разделяют на фундаментальные характеристики - ВР изменяют, чтобы максимизировать (или минимизировать) некоторую функцию, в этом и заключается оптимизация.

Наиболее важной является такая концепция, при которой процесс оптимизации будет настолько полезен, если функция, являясь математически оптимизированной, способна решить клиническую проблему. Одной из возможных ошибок оптимизации ВР является неспособность пользователя правильно математически задать требуемое изодозное распределение. Оптимизация ВР позволяет сформировать референтную изодозу, оптимально соответствующую объему мишени с минимальным поражением смежных тканей. Математический аппарат программы планирования использует геометрический алгоритм, чтобы распределить ВР источника по длине аппликатора и соответственно точкам оптимизации рассчитать ВР в каждом аппликаторе. Следует подчеркнуть, что возможность удачного использования ДСШИ зависит от взаимного пространственного расположения аппликаторов и энергии излучения от каждого источника. Так как доза от источника падает обратно пропорционально квадрату расстояния и растет линейно по отношению ко времени аппликации, то эффективность манипуляции с ВР ограничена. Это может быть улучшено с помощью большего числа имплантаций, однако брахитерапия никогда не сможет эффективно лечить опухоли, расположенные на отдаленном расстоянии без высокого риска поражения окружающих тканей. Поэтому оптимизация времени расположения источника никогда не будет так важна, как оптимизация пространственного расположения имплантатов и позиций источника в них.

Современная методология учета дозной нагрузки при внутриполостном лучевом лечении изложена в докладе Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям (МКРЕ) N 38 "Спецификация доз и объемов для внутриполостной терапии в гинекологии", 1985 г. (International Commission on Radiation Units and Measurements. Dose and volume specification for reporting intracavitary therapy in gynecology. ICRU Report 38. - 1985. - Bethesda. MD.). Основные положения этого документа, посвященные фундаментальным вопросам, надолго определили системный подход в планировании брахитерапии большинства злокачественных опухолей:

- возможность стимуляции линейных источников несколькими точечными, расположенными на равном расстоянии друг от друга, а также имитация их перемещением точечного источника, изменением типа перемещения (непрерывно или скачкообразно), скорости и времени задержки источника в различных позициях, благодаря чему модифицируется форма изодозных поверхностей;

- мощность дозы брахитерапии в конвенциальной радиевой терапии в пределах 0,4-2 Гр/ч обычно определяется как низкая мощность дозы (НМД), средняя - 2-12 Гр/ч (СМД) и >12 Гр/ч - высокая (ВМД);

- объем мишени входит в лечебный объем, должен быть физически измерен, описан относительно анатомических структур пациента и включать опухоль или любую другую ткань, содержащую опухоль;

- референтный объем заключен под поверхностью референтной изодозы.

Не менее важными, чем в свое время МКРЕ-38, являются для брахитерапии рекомендации МКРЕ-51 "Спецификация доз и объемов для внутритканевой терапии" (International Commission on Radiation Units and Measurements. Dose and volume specification for reporting interstitial therapy. ICRU Report 51. - 1997. - Bethesda. - MD.).:

- лечебный объем заключает объем тканей, который занимает имплантат, ограниченный периферийной изодозой, этот объем в идеале приближается к клиническому объему мишени;

- заданная доза - доза, которую определяет радиотерапевт;

- минимальная доза расположена на границе клинического объема мишени;

- область высокой дозной нагрузки окружена изодозой, соответствующей 150% от средней центральной дозы в любом плане;

- индекс гомогенного распределения дозы определяется как отношение периферической минимальной дозы к средней центральной.

Технический результат настоящего изобретения состоит в значительном уменьшении риска рецидива злокачественной опухоли. Это достигается практически без лучевых осложнений за счет подведения необходимой тумороцидной дозы при условии выбора оптимального дозиметрического плана.

Сущность изобретения заключается выборе оптимальной модели расположения позиций шагающего источника с размером шага 2,5 мм, Иридий-192, аппарата "Микроселектрон HDR" в одном кольцевом алпликаторе "Ring Applicator Sets" диаметром 30 мм, при внутриполостной брахитерапии первичного и метастатического рака влагалища, обеспечивающей полное излечение злокачественной опухоли с минимальным числом лучевых осложнений.

В большинстве случаев для планирования внутриполостной брахитерапии нами применяется стереореконструкция расположения аппликатора со стереоэлектрорентгенограмм, выполненных со смещением фокусов в каждую сторону на 80 мм. Выбор референтных точек пациента осуществляется на основе использования ортогональной реконструкции с последующим обозначением зон интереса с диджитайзера в системе координат рентгеновского снимка.

Нами исследовано множество изодозных распределений, полученных при различном расположении позиций шагающего источника иридий-192 аппарата "Микроселектрон HDR" в кольцевом аппликаторе с диаметром 30 мм при внутриполостной брахитерапии первичного и метастатического рака влагалища. При использовании данной методики внутриполостной лучевой терапии расположение референтной разовой дозы в требуемом лечебном объеме не является большой проблемой и практически всегда достигается при помощи математического аппарата компьютерной системы планирования брахитерапии. В то же время основные трудности заключаются в выборе такого оптимального варианта подведения тумороцидной дозы, при котором имеется возможность максимального уменьшения количества и тяжести ранних и поздних лучевых осложнений. Поэтому нами были выбраны наиболее оптимальные дозиметрические планы, применявшиеся в брахитерапии различных больных первичным и метастатическим раком влагалища, их оказалось 10. Наиболее репрезентативные характеристики этих планов представлены в таблице № 1. ВР в каждой позиции равно частному от деления общего времени лечения на количество позиций источника. Для более наглядного сравнения всех дозиметрических планов объем мишени - планируемый опухолевый объем (РТУ) определен как стандартный V0=27 см3, причем надо отметить, что в клинической практике нами проводилось лечение опухолей с PTV, близкими или меньшими по значению в сравнении с V0. Сравнение дозных планов проводилось при идентичной активности источника иридий-192.

Условные обозначения:

Общее количество активных позиций источника - N

Общая активная длина (мм) - А

Интервал между активными позициями (мм) - 1

Минимальная периферическая доза (% от заданной) - D min

Высокая дозная нагрузка (% от заданной) - D max

Индекс гомогенного распределения дозы - Indx

Референтная мощность дозы - Р (Гр/ч)

Мощность дозы в дозном максимуме - P max (Гр/ч)

Мощность дозы в дозном минимуме - P min (Гр/ч)

Объем опухоли (см3) - V0=27

Объем 100% изодозы (см3) - V1

Объем 300% изодозы (см3) - V2

Отношение V1 к V0 - V1/V0

Отношение V2 к V0 - V2/V0

Таблица №1. 
№ N А I Dmin Dmax Indx Р Pmax Pmin V1 V2 V1/V0 V2/V0 
1 33 82.5 0 50 100 0.5 16 32 8 41.5 10.7 1.5 0.4 
2 24 77.7 2.5 50 100 0.5 16 32 8 37.6 9.3 1.4 0.3 
3 24 84.0 2.5 58 112 0.52 15 29 8.6 45.1 9.7 1.7 0.4 
4 21 82.5 5 58 112 0.52 15 30 8.8 44.3 9.3 1.6 0.3 
5 18 85.0 5 58 117 0.49 14.8 29.6 8.6 44.2 10.7 1.6 0.4 
6 18 82.5 7.5 58 108 0.54 14.9 29.8 8.7 45.6 9.7 1.7 0.36 
7 17 82.5 2.5 55 100 0.55 15.4 30.8 8.5 41.9 12.4 1.6 0.46 
8 14 80.0 7.5 58 103 0.56 15.1 30.2 8.8 43.4 11.7 1.6 0.43 
9 12 85.0 5 55 105 0.52 14.8 29.6 8.1 45.2 11.4 1.7 0.42 
10 9 82.5 7.5 55 100 0.55 15.5 31 8.5 40.2 11.1 1.5 0.41 


Нами проведен тщательный сравнительный анализ 10 наиболее оптимальных (с точки зрения равномерного соответствия объема референтной дозной нагрузки и клинического объема) дозиметрических планов (ДП) внутриполостной брахитерапии по всем выше представленным параметрам.

В таблице № 1 все планы ранжированы по уменьшению общего количества (N) активных позиций источника, так как большее количество позиций источника в эндостате обусловливает большую дозную нагрузку по всей активной длине непосредственно рядом с аппликатором, что ведет к неоправданному лучевому повреждению здоровых тканей. Что и происходит при использовании казалось бы идеального плана N 1, который взят нами в качестве прототипа. В таблице трудно отметить периодичность и равномерность расположения активных позиций источника, поэтому этот параметр будет описан в тексте. В плане 2 активные позиции расположены по 3 с пропуском 2.5 мм, а в ДП 3 - по 2 с пустым интервалом в 2.5 мм. Несмотря на то что в каждом ДП активные позиции в разных вариантах в общем располагались равномерно, их группирование являлось основным отличительным признаком, определяющим отличием того или иного плана. В плане N1 все 33 позиции расположены плотно друг за другом без пустого интервала. Шаг источника равен 2.5 мм во всех дозных планах. В ДП 4 активные позиции сгруппированы по 3 с пустым интервалом в 5 мм, в ДП 5 активные позиции расположены парами через 5 мм, в ДП 6 активные позиции - по 3 плотно через 7.5 мм, в ДП 7 активные позиции - по одной через 2.5 мм, в ДП 8 активные позиции - парами через 7.5 мм, в ДП 9 активные позиции - по одной через 5 мм, в ДП 10 активные позиции - по одной через 7.5 мм.

Необходимо еще раз подчеркнуть то, что все 10 исследованных нами дозиметрических планов практически полностью решают поставленную задачу - подведение тумороцидной (излечивающей) дозы на опухоль, что и доказывается приемлемым изодозным распределением всех ДП. Поэтому дозиметрические характеристики всех планов близки по значениям. Основная трудность в выборе того или иного плана заключалась в выборе оптимального сочетания всех приведенных выше параметров изодозного распределения, что в конечном итоге позволило решить поставленную техническую задачу - минимизировать количество и тяжесть ранних и поздних лучевых осложнений. Известно, что тяжесть лучевых осложнений прямо пропорциональна величине дозы и мощности дозы брахитерапии. Во всех представленных ДП нами применялась разовая очаговая доза 6 Гр, подведенная по 100% референтной изодозе с объемом V1. Поэтому было важно сравнить дозные планы по мощности дозы в различных точках.

Из таблицы 1 по представленным характеристикам сразу можно исключить ДП 1 и 2, отличающиеся от других низким Indx, высокой мощностью дозы брахитерапии и низкими значениями V1/V0 и V2/V0. Близок к ним по этим данным и план N 10, выделяющийся лишь высоким Indx=0.55, что кстати и определяло его клиническое применение. К сожалению, по этому параметру очень уступает ДП 5, хотя в целом его остальные характеристики довольно высоки, что также обуславливало его клиническое применение. Следующими планами с низким Indx=0.52 явились ДП 3, 4, 9. Среди последних более высокими значениями V1/V0 и V2/V0 и низкой мощностью дозы отличается N 9, что и объясняет его более успешное клиническое применение. Среди оставшихся дозиметрических планов 6, 7, 8, являющихся лучшими из всех 10-ти по параметру Indx, особняком стоит ДП 6, имеющий относительно низкую мощность дозы, но противоречивое соотношение V1/V0 и V2/V0, что очевидно и определяло его очень редкое клиническое применение. Лучшими по данным анализа изодозного распределения оказались планы N 7 и 8. Очевидно, что наиболее простой по исполнению план N 7, в котором все 17 активных позиций источника иридий-192 расположены равномерно через 2.5 мм и все характеристики изодозного распределения почти оптимально сбалансированы, привлекает практических брахитерапевтов. Но вероятно меньшее значение индекса гомогенного распределения дозы, по сравнению с ДП 8 более высокая мощность дозы и объем 300% изодозы предопределили на практике большее количество ранних и поздних лучевых осложнений при использовании ДП 7.

Конечным критерием выбора является в нашем случае клиническая практика - брахитерапия злокачественных опухолей, расположенных во влагалище. Нами наиболее часто для лечения использовались ДП 5, 7, 8, 9, 10. Но в отличие от всех других дозных планов не было лучевых осложнений среди больных, подвергавшихся внутриполостной брахитерапии первичного и метастатического рака влагалища при использовании дозиметрического плана N 8 с 14-ю активными позициями, расположенными равномерно парами через 7.5 мм, шагающего источника иридий-192 с размером шага 2.5 мм в одном кольцевом аппликаторе "Ring Applicator Sets" с диаметром кольца 30 мм и активной длиной 80 мм, аппарата "Микроселектрон HDR".

Приводим примеры конкретной реализации способа

1) Больная К., 71 год. Находилась в стационаре Радиологического отделения НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ с диагнозом: Рак влагалища T1 N0 М0. Гистология: плоскоклеточный ороговевающий рак. При поступлении обнаружено - экзофитная опухоль 20 мм, расположенная на задней стенке средней трети влагалища, Подвергалась брахитерапии одним кольцевым аппликатором "Ring Applicator Sets" с диаметром кольца 30 мм и активной длиной 80 мм, аппарата "Микроселектрон HDR", разовая очаговая доза (РОД)=6 Гр (Р=15 Гр/ч), суммарная очаговая доза (СОД)=36 Гр, дозиметрический план N 8 в соответствии с вышеописанной методикой изобретения. Осложнений не было.

2) Больная Б., 48 лет. Находилась в стационаре Радиологического отделения НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ с диагнозом: Метастаз рака шейки матки во влагалище. В прошлом хирургическое лечение рака шейки матки T1 b N0 М0. Гистология: плоскоклеточный неороговевающий рак. При поступлении обнаружено - экзофитная опухоль 25 мм в куполе культи влагалища. Подвергалась брахитерапии одним кольцевым аппликатором "Ring Applicator Sets" с диаметром кольца 30 мм и активной длиной 80 мм, аппарата "Микроселектрон HDR", РОД=6 Гр (Р=15 Гр/ч), СОД=42 Гр, дозиметрический план N 8 в соответствии с вышеописанной методикой изобретения. Осложнений не было.

3) Больная Т., 54 года. Находилась в стационаре Радиологического отделения НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ с диагнозом: Метастаз рака тела матки во влагалище. В прошлом хирургическое лечение рака тела матки T1 b N0 М0. Гистология: высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия. При поступлении обнаружено - экзофитная опухоль 20 мм на передней стенке нижней трети влагалища. Подвергалась брахитерапии одним кольцевым аппликатором "Ring Applicator Sets" с диаметром кольца 30 мм и активной длиной 80 мм, аппарата "Микроселектрон HDR", РОД=6 Гр (Р-15 Гр/ч), СОД=42 Гр, дозиметрический план N 8 в соответствии с вышеописанной методикой изобретения. Осложнений не было.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ дозиметрического планирования внутриполостной брахитерапии первичного и метастатического рака влагалища путем расположения активных позиций шагающего источника, отличающийся тем, что используют дозиметрический план с 14-ю активными позициями, расположенными равномерно парами через 7,5 мм, шагающего источника иридий-192 с размером шага 2,5 мм, в одном кольцевом аппликаторе "Ring Applicator Sets" с диаметром кольца 30 мм и активной длиной 80 мм, аппарата "Микроселектрон HDR".