СПОСОБ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ ВНУТРИПОЛОСТНОЙ БРАХИТЕРАПИИ РАКА ТЕЛА МАТКИ

СПОСОБ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ ВНУТРИПОЛОСТНОЙ БРАХИТЕРАПИИ РАКА ТЕЛА МАТКИ


RU (11) 2299081 (13) C2

(51) МПК
A61N 5/00 (2006.01)
G21G 4/08 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.05.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005116634/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.05.31 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.05.31 
(45) Опубликовано: 2007.05.20 
(56) Аналоги изобретения: SU 1782615 A1, 23.12.1992. RU 2174019 C1, 27.09.2001. RU 2251437 C2, 10.05.2005. US 6217503 B1, 17.04.2001. POTTER R. et al. The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy. - 2002, p.365-401. Subir Nag.eds.Principles and Practice of Brachytherapy., New York, Futura Publishing Company, Inc., 1997, p.553-567. 
(72) Имя изобретателя: Туркевич Владимир Георгиевич (RU); Канаев Сергей Васильевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Росздрава (RU) 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68 ГУН НИИ онкологии 

(54) СПОСОБ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОГО ПЛАНИРОВАНИЯ ВНУТРИПОЛОСТНОЙ БРАХИТЕРАПИИ РАКА ТЕЛА МАТКИ
Изобретение относится к области медицины, в частности онкологии, лучевой терапии рака тела матки. Способ дозиметрического планирования внутриполостной брахитерапии рака тела матки осуществляют путем расположения активных позиций шагающего источника в аппликаторе двойной метрастат "Rotte Endometrial Applicator Sets", при этом в двойном метрастате аппарата «Микроселектрон HDR» выбирают активную длину каждого метрастата 50 мм и используют дозиметрический план с 6 активными позициями, расположенными от конца эндостата равномерно по одной через 2,5 мм и далее с 3 активными позициями по одной через 5 мм в каждом метрастате шагающего источника иридий-192 с размером шага 2,5 мм. Использование изобретения позволяет уменьшить риск рецидива злокачественной опухоли за счет подведения необходимой тумороцидной дозы при условии выбора оптимального дозиметрического плана. 2 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, в частности онкологии, лучевой терапии рака тела матки (РТМ).

Лучевая терапия РТМ в качестве самостоятельного метода применяется только при абсолютных противопоказаниях к операции. Они чаще всего обусловлены тяжелыми, некомпенсированными сопутствующими заболеваниями и/или распространением опухоли на параметральную клетчатку и влагалище. Поэтому данная категория пациентов является очень сложной для радиотерапии и нуждается в щадящих режимах, исключающих применение больших объемов облучения. В этом случае наиболее подходит технология аппаратной брахитерапии, обеспечивающей максимальную дозную нагрузку на злокачественную опухоль с сохранением окружающих здоровых тканей за короткий промежуток времени. Современная методология учета дозной нагрузки при внутриполостном лучевом лечении в гинекологии изложена в докладе Международной комиссии по радиационным единицами измерениям (МКРЕ) N 38 "Спецификация доз и объемов для внутриполостной терапии в гинекологии", 1985 г (International Commission on Radiation Units and Measurements. Dose and volumespecification for reporting intracavitary therapy in gynecology. ICRU Report 38. - 1985. - Bethesda. MD.). Основные положения этого документа, посвященные брахитерапии рака шейки матки, также правомерны в брахитерапии рака тела матки:

- мощность дозы брахитерапии в конвенциальной радиевой терапии в пределах 0,4-2 Гр/час и обычно определяется как низкая мощность дозы (НМД) - low dose rate (LDR), средняя - 2-12 Гр/час (СМД) - midle dose rate (MDR) и >12 Гр/час - высокая (ВМД) - high dose rate (HDR);

- планирование конвенциальной брахитерапии с НМД проводится по референтной изодозе, соответствующей 60 Гр. Для внутриполостного облучения с СМД и ВМД планируемая очаговая доза должна быть биологически эквивалентна 60 Гр с НМД;

- референтный объем соответствует классической грушевидной форме, причем референтная изодоза проходит через точки учета (точки А);

- точки учета дозных нагрузок определяются относительно источников (максимальная доза) и в области органов риска (минимально возможная доза);

- референтная точка в мочевом пузыре определяется на рентгенограммах в центре изображения баллона катетера Фолея, в области его контакта со слизистой задней стенки;

- референтная точка в прямой кишке расположена в 5 мм от стенки влагалища в месте расположения вагинальных овоидов.

Клинические преимущества применения высокой и средней мощности дозы при контактной аппаратной радиотерапии очевидны: возможность амбулаторного проведения облучения, позиция источника высоко воспроизводима и при необходимости относительно легко визуально контролируется во время всего сеанса лечения, пациентка неподвижна в течение короткого промежутка времени, что уменьшает риск возникновения тромбозов и эмболий.

В современных брахитерапевтических установках с высокой мощностью дозы излучения все более популярными становятся источники иридия-192 с активностью 5-10 Ки, несмотря на сравнительно небольшой период полураспада (74,02 суток), что обуславливает необходимость частой перезарядки аппарата (3-4 раза в год). При хорошей организации технического обслуживания указанный недостаток ни в коей мере не может быть решающим. Основным преимуществом иридия-192 является относительно низкая средняя энергия его гамма-излучения (0,456 МэВ), благодаря чему удается резко снизить массу сейфа-хранилища и, самое главное, с клинической точки зрения уменьшить число и тяжесть лучевых осложнений. Для модификации дозных распределений во внутриполостных гамма-терапевтических аппаратах используются точечные или линейные источники, которые для облучения протяженных мишеней выстраиваются в неподвижную цепочку или, перемещаясь в процессе облучения, такую цепочку имитируют. Существенное различие в оптимизации дозных распределений при использовании неподвижных и перемещаемых во время облучения источников возникает вследствие того, что при неподвижных источниках мощность дозы в любой точке облучаемой среды остается постоянной, а поглощенная доза пропорциональна времени, тогда как в случае перемещаемого во время облучения источника мощность дозы в каждой точке окружающего пространства изменяется по мере перемещения источника, так что для построения дозного распределения надо учитывать накопление поглощенной дозы за все время движения источника из одного крайнего положения в другое. Различны также формы изодозных кривых, которые в случае использования цепочки источников имеют характерный провал в направлении к торцам цепочки вследствие ослабления излучения одних источников другими, тогда как при перемещении точечного источника в процессе облучения изодозы в осевом направлении не искажаются.

В аппарате "Микроселектрон HDR", выпускаемом фирмой "Нуклетрон", для эндокюритерапии с высокой мощностью дозы применяется источник (диаметр 1 мм) иридия-192 (5-10 Ки) с активной длиной 3,5 мм, прочно связанный с 2,0 метровым стальным тросиком. Источник соответственно программе облучения поочередно устанавливается с шагом 2,5 или 5 мм в любую из 48 позиций в эндостате, формируя излучающую линию протяженностью до 24 см. Многообразие фигур изодозного распределения, получаемого на данном аппарате, обусловлено длительностью времени стояния источника в выбранной позиции. Максимальное удаление источника от аппарата составляет 1500 мм. Малый диаметр (1 мм) источника иридия-192 позволил создать тонкие аппликаторы диаметром 3 мм. В комплекте аппликаторов имеется двойной метрастат "Rotte Endometrial Applicator Sets", состоящий из двух симметричных аппликаторов, метрастатов, изогнутых под углом 30 градусов, вводимых в матку поочередно и затем прочно закрепляющихся вместе таким образом, что во фронтальной проекции имитируют букву Y. Ранее этот аппликатор имел название Y-образный, где каждый метрастат расположен в своем углу полости матки. В работе K.Rotte "HDR Brachytherapy for Endometrial Cancer". (In: Mould R.F., Battermann J.J., Martinez A.A. and Speiser, B.L. eds. Brachytherapy from Radium to Optimization. - 1994. Veenendaal, the Netherlands: Nucletron Corporation. - P.91-100) справедливо отмечает основные трудности брахитерапии рака тела матки, связаны с определением объема мишени и достижения гомогенного дозного распределения в объеме мишени. Впервые этим автором для лечения РТМ с брахитерапией ВМД был использован двойной Y-образный аппликатор, что позволило полностью избежать такие тяжелые осложнения как тромбоэмболии. J.A.Stitt и A.A.Abitbol в главе 28 "Brachytherapy for Endometrial Carcinoma" (In: Subir Nag.eds.Principles and Practice of Brachytherapy. - 1997 - Futura Publishing Company, Inc. - New York. - P.553-567.) достаточно полно описывают различные технологии брахитерапии рака тела матки. В том числе интересен опыт ВМД эндокюритерапии этой опухоли в клинике Университета Miami, где использовали Y-образный двойной аппликатор, позволяющий более оптимально облучать опухоли, расположенные в дне матки, в сравнении с другими стандартными аппликаторами. Разовая доза 6-7 Гр один раз в неделю задавалась в точках, расположенных на 2 см ниже дна матки и на 2 см латеральнее средней оси полости матки.

Наиболее подробно в современной литературе представлено описание различных способов дозиметрического планирования брахитерапии РТМ R.Potter, A.Gerbaulet, C.Haie-Meder "Endometrial Cancer". In: The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy. Ed. A.Gerbaulet at all. - 2002. - P.365-401), который взят нами в качестве прототипа предлагаемого изобретения. Технология использования Y-образного аппликатора Rotte позволяет излечивать небольшие злокачественные опухоли, расположенные в малых и средних размерах полостях матки. Дозное распределение оптимизируется в зависимости от толщины стенок матки. Авторы суммировали опыт применения данной технологии различными исследователями, которые использовали как стандартные дозиметрические планы, учитывающие дозную нагрузку в различных референтных точках, так и индивидуальное дозиметрическое планирование по специальной локализации активных позиций источника и различному времени расположения источника. Известно, что оптимизация времени расположения источника никогда не будет так важна, как оптимизация пространственного расположения аппликаторов и позиций источника в них. Поэтому в нашем изобретении использован именно последний метод. В технологии дозного планирования прототипа основное внимание уделено размерам полости матки и лечебному объему, обеспечивающему излечение злокачественной опухоли матки, а дозная нагрузка на критические органы (мочевой пузырь и прямая кишка) учитывается в последнюю очередь. В нашем изобретении на основе тщательного дозиметрического анализа различных оптимальных дозных планов равноценно решены обе эти задачи.

Технический результат настоящего изобретения состоит в значительном уменьшении риска рецидива злокачественной опухоли без лучевых осложнений со стороны смежных органов риска. Это достигается за счет подведения необходимой тумороцидной дозы на опухоль, при условии выбора оптимального дозиметрического плана.

Сущность изобретения заключается в выборе оптимальной модели расположения позиций шагающего источника иридий-192 с размером шага 2.5 мм, в аппликаторе двойном метрастате "Rotte Endometrial Applicator Sets ", с активной длиной каждого метрастата 50 мм, аппарата "Микроселектрон HDR" при внутриполостной брахитерапии рака тела матки, обеспечивающей полное излечение злокачественной опухоли с минимальным числом лучевых осложнений. Нами в большинстве случаев для планирования брахитерапии применяется стереореконструкция расположения аппликатора со стереоэлектрорентгенограмм, выполненных со смещением фокусов в каждую сторону на 80 мм. Контрастирование смежных органов малого таза проводится с помощью рентгеноконтрастных медицинских растворов и гибких пластиковых катетеров, в которых имеются металлические метки. Выбор референтных точек пациента осуществляется на основе использования ортогональной реконструкции с последующим обозначением зон интереса с диджитайзера в системе координат рентгеновского снимка. Совокупность точек, относящихся к аппликатору, по которым планируется очаговая доза излучения, выбирается в соответствии с Манчестерской методикой для лечения опухолей матки. Референтная изодоза имеет грушевидную форму, соответственно форме тела матки, и проходит через обе точки А. Таким образом референтный лечебный объем включает в себя всю полость и тело матки. Определение месторасположения учитываемых точек органов риска и референтного объема облучения производится согласно рекомендациям ICRU Report 38. Время пребывания источника во всех возможных задаваемых позициях может быть оптимизировано в соответствии с необходимой дозой в одной или нескольких точках или требуемым изодозным распределениям. Эти точки могут являться точками больного и/или аппликатора, в которых задается референтная разовая доза. Изодозная кривая формируется по ряду дозных точек для одного или нескольких катетеров. Каждая дозная точка изодозной кривой может размещаться на различных расстояниях от задаваемых активных позиций источника в выбранном катетере. Время нахождения источника в том или ином месте выбирается так, чтобы обеспечить идентичную заданную дозу в каждой точке на кривой.

Нами исследовано множество изодозных распределений, полученных при различном расположении позиций шагающего источника иридий-192 с размером шага 2.5 мм, аппликаторе двойном метрастате "Rotte Endometrial Applicator Set" с активной длиной каждого метрастата 50 мм, аппарата "Микроселектрон HDR" при внутриполостной брахитерапии рака тела матки. При использовании данной методики внутриполостной лучевой терапии расположение референтной разовой дозы в требуемом лечебном объеме практически всегда достигается при помощи математического аппарата системы планирования брахитерапии. Основные трудности заключаются в выборе такого оптимального варианта подведения тумороцидной дозы, при котором имеется возможность максимального уменьшения количества и тяжести ранних и поздних лучевых осложнений со стороны критических органов. Нами были выбраны 8 наиболее оптимальных дозиметрических планов (ДП), применявшиеся в брахитерапии различных больных раком тела матки. Основные характеристики этих планов представлены в таблицах 1 и 2. Время расположения в каждой активной позиции равно частному от деления общего времени лечения на количество позиций источника. Для более наглядного сравнения всех дозиметрических планов объем мишени - планируемый опухолевый объем (planning treatment volume - PTV) определен как стандартный V0=48 см3. Нами проводилось лечение опухолей с PTV, близкими или меньшими по значению в сравнении с V0. Сравнение дозных планов проводилось при идентичной активности источника иридий-192 и шагом равным 2.5 мм.

Условные обозначения:

Количество активных позиций источника в обоих метрастатах - N

Количество активных позиций источника в одном метрастате - n

Интервал между активными позициями в одном метрастате (мм) - i

Активная длина одного метрастата (мм) - а

Дозная нагрузка в мочевом пузыре (% от заданной) - dCyst

Дозная нагрузка в в прямой кишке (% от заданной) - dRect

Референтная мощность дозы (Гр/час) - Р

Мощность дозы в мочевом пузыре (Гр/час) - pCyst

Мощность дозы в прямой кишке (Гр/час) - pRect

Объем референтной 100% изодозы (см 3) - V1

Объем 200% изодозы (см3 ) - V2

Объем 300% изодозы (см3) - V3

Отношение V1 к V0 - V1/V0

Отношение V2 к V3 - V2/V3

Таблица 1. 
№ N n I А dCyst dRect Р 
1 40 20 0 50 58 67 10.9 
2 34 17 2.5 52.5 62 73 10 
3 30 15 2.5 50 56 70 10.3 
4 30 15 2.5 52.5 57 73 10.4 
5 28 14 5.0 55 58 74 8.8 
6 22 11 2.5 52.5 54 73 10.7 
7 22 11 5.0 52.5 54 73 10.4 
8 18 9 5.0 50 55 73 9.9 


Таблица 2. 
№ pCyst pRect V1 V2 V3 V1/V0 V2/V3 
1 6.3 7.3 58.5 19.1 9.7 1.22 1.97 
2 6.2 7.3 65.4 24.6 11.3 1.36 2.17 
3 5.7 7.2 64.4 21.8 11.1 1.34 1.97 
4 5.9 7.6 62.4 20.8 10.7 1.30 1.95 
5 5.1 6.5 78.4 27.4 13.1 1.63 2.09 
6 5.8 7.8 59.7 19.3 9.9 1.24 1.96 
7 5.6 7.6 62.6 20.1 9.7 1.30 2.08 
8 5.2 7.2 68.8 22.4 11.4 1.43 1.96 


Нами проведен тщательный сравнительный анализ 8 наиболее оптимальных по равномерному соответствию объема референтной дозной нагрузки и клинического объема облучения дозиметрических планов внутриполостной брахитерапии двойным метрастатом по всем выше представленным параметрам. Необходимо еще раз отметить, что двойной метрастат состоит из двух одинаковых симметрично расположенных метрастатов, жестко фиксированных между собой, образующих тем самым после установки Y-образный аппликатор Rotte. Поэтому описание схем расположения активных позиций (АП) источника в двойном метрастате сводится к описанию АП в каждом метрастате. При этом во всех дозных планах, подвергнутых нашему анализу, последовательность расположения активных позиций одинакова в каждом метрастате двойного метрастата, т.е. каждый метрастат двойного метрастата симметричен как по форме, так и по схеме расположения АП. Практически два совершенно одинаковых метрастата, развернутых в разные стороны, образуют Y-образный двойной метрастат. В таблицах все планы ранжированы по уменьшению общего количества (N, n) активных позиций источника. В таблицах трудно отметить периодичность и равномерность расположения активных позиций источника, поэтому этот параметр описан в тексте. В каждом ДП активные позиции в разных вариантах в эндостатах располагались равномерно, их группирование являлось основным отличительным признаком, определяющим название того или иного плана. Нумерация позиций источника начиналась с замкнутого конца метрастата, расположенного в дне полости матки. В плане № 1 все АП расположены плотно друг за другом без пустого интервала в каждом метрастате двойного метрастата. Шаг источника равен 2.5 мм. В ДП № 2 активные позиции сгруппированы по 2 с пустым интервалом в 2.5 мм с 10-й по 21-ую (10-21) позицию, а с 1-й по 9-ю позицию (1-9) АП расположены плотно, в ДП № 3 АП расположены равномерно по одной через 2.5 мм (15-20) и плотно по 4 в группе с интервалом между группами 2.5 мм (1-14), в ДП № 4 активные позиции расположены равномерно по одной через 2.5 мм (16-21) и плотно по 3 в группе с интервалом между группами 2.5 мм (1-15), в ДП № 5 АП расположены по одной через 5 мм (11-22) и плотно без интервала (1-10), в ДП N6 все активные позиции расположены равномерно по одной через 2.5 мм, в ДП № 7 АП сгруппированы парами через 5 мм (1-14) и по одной через 2.5 мм (15-21), в ДП № 8 активные позиции расположены равномерно по одной через 2.5 мм в каждом метрастате через 2.5 мм (1-11) и далее по одной через 5 мм (12-20).

Все 8 исследованных нами дозиметрических планов двойных метрастатов Rotte решают поставленную задачу - подведение тумороцидной (излечивающей) дозы на опухоль, что и доказывается приемлемым изодозным распределением всех ДП. Поэтому дозиметрические характеристики всех планов близки по значениям. Основная трудность в выборе того или иного плана заключалась в выборе оптимального сочетания всех приведенных выше параметров изодозного распределения, что позволило решить поставленную техническую задачу - минимизировать количество и тяжесть ранних и поздних лучевых осложнений. Во всех представленных ДП нами применялась разовая доза 8 Гр, подведенная по 100% изодозе с объемом VI. Общий анализ всех ДП двойных метрастатов показывает прямую зависимость высокой дозной нагрузки на критические органы от объема референтной изодозы, причем эта корреляция более явно видна по дозной нагрузке в мочевом пузыре. Из всех ДП явно выпадает план № 5, казалось бы при хороших показателях дозной нагрузки в критических органах очень плохое соотношение дозных объемов и равномерности дозного распределения. Это обусловлено контрастным распределением АП в разных частях аппликатора. Подобными неудачными дозными характеристиками обладают ДП № 2 и 7, но в плане № 7 активные позиции расположены более равномерно, что и видно на лучших показателях. Худшими по высокой дозной нагрузке в критических органах являются ДП № 1, 3, 4 при приемлемых показателях соотношения объемов дозного распределения. Лучшими соотношениями практически всех показателей обладают планы 6 и 8. Примитивный по расположению активных позиций источника ДП №6 может быть предметом выбора в рутинной клинической практике. Но при тщательном сравнении последний явно проигрывает по дозной нагрузке в критических органах дозиметрическому плану № 8, что и сопровождается меньшим количеством и тяжестью лучевых осложнений при брахитерапии рака тела матки. Поэтому при отличном тумороцидном эффекте практически не было тяжелых лучевых осложнений среди больных, подвергавшихся внутриполостной брахитерапии рака тела матки при использовании дозиметрического плана № 8 двойного метрастата "Rotte Endometrial Applicator Sets" активной длиной каждого метрастата 50 мм с 6 активными позициями, расположенными от конца эндостата равномерно по одной через 2.5 мм и далее с 3 АП по одной через 5 мм в каждом метрастате шагающего источника иридий-192 с размером шага 2,5 мм.

Приводим примеры конкретной реализации:

1. Больная В., 75 лет. Находилась в стационаре Радиологического отделения НИИ онкологии им.проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ с диагнозом: рак тела матки Т1а N0 М0. Гистология: высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия. При поступлении обнаружено: опухоль 20 мм в дне полости матки. Подвергалась брахитерапии аппликатором двойным метрастатом "Rotte Endometrial Applicator Sets", с активной длиной каждого метрастата 50 мм, аппарата "Микроселектрон HDR", разовая очаговая доза (РОД)=8 Гр (Р=10 Гр/час), подводимая один раз в неделю, суммарная очаговая доза (СОД)=40 Гр, дозиметрический план №8 в соответствии с выше описанной методикой изобретения. Осложнений не было.

2. Больная Г., 71 год. Находилась в стационаре Радиологического отделения НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ с диагнозом: рак тела матки Т1а N0 М0. Гистология: умереннодифференцированная аденокарцинома эндометрия. При поступлении обнаружено - опухоль 30 мм на задней стенке полости матки. Подвергалась брахитерапии аппликатором двойным метрастатом "Rotte Endometrial Applicator Sets", с активной длиной каждого метрастата 50 мм, аппарата "Микроселектрон HDR", РОД=8 Гр (Р=10 Гр/час), подводимая один раз в неделю, СОД=48 Гр, дозиметрический план № 8 в соответствии с выше описанной методикой изобретения. Осложнений не было.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ дозиметрического планирования внутриполостной брахитерапии рака тела матки путем расположения активных позиций шагающего источника в аппликаторе двойной метрастат "Rotte Endometrial Applicator Sets", отличающийся тем, что в двойном метрастате аппарата «Микроселектрон HDR» выбирают активную длину каждого метрастата 50 мм и используют дозиметрический план с 6 активными позициями, расположенными от конца эндостата равномерно по одной через 2,5 мм и далее с 3 активными позициями по одной через 5 мм в каждом метрастате шагающего источника иридий-192 с размером шага 2,5 мм.