СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ


RU (11) 2288710 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/196 (2006.01)
A61K 31/513 (2006.01)
A61K 31/675 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.12.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004129377/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.10.05 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.10.05 
(43) Дата публикации заявки: 2006.03.27 
(45) Опубликовано: 2006.12.10 
(56) Аналоги изобретения: ДАРЬЯЛОВА С.Л. и др. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1998, с.81. RU 2133607 С1, 27.07.1999. RU 2003107769 А, 10.09.2004. Моисеенко В.М. и др. Возможности капецитабина (кселоды) в лечении больных распространенными формами солидных опухолей. Вопросы онкологии, 2001, т. 47, №1, с.112-119. MINCWITZ G. et al. "In vivo chemosensitive-adapted preoperative chemotherapy in patient with early-stage cancer: the GEPARTIO pilot study" // Ann Oncol. 2005 Jan; 16(1):56-63, реферат с сайта PubMed. 
(72) Имя изобретателя: Слонимская Елена Михайловна (RU); Красулина Наталья Анатольевна (RU); Дорошенко Артем Васильевич (RU); Кокорина Юлия Леонидовна (RU); Гарбуков Евгений Юрьевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное учреждение научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (RU) 
(98) Адрес для переписки: 634050, г.Томск, пер. Кооперативный, 5, ГУ НИИ онкологии, Г.Д. Цесарской 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПЕРАБЕЛЬНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано при лечении операбельного рака молочной железы. Для этого проводят 2-4 курса предоперационной химиотерапии с перерывами между курсами две недели, метотрексатом внутривенно в дозе 40 мг/м2 в 1 и 8-й день и циклофосфаном внутримышечно в дозе 100 мг/м2 в течение 14 дней с дополнительным введением кселоды перорально в дозе 1000 мг/м2 2 раза в день с 1 по 14 день. Способ обеспечивает полную регрессию первичного опухолевого очага за счет высокой селективности препарата кселода, приводя к уменьшению токсического влияния химиотерапии.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов лечения операбельного рака молочной железы.

Известен способ лечения рака молочной железы путем назначения химиопрепаратов в предоперационном периоде: метотрексата в дозе 40 мг/м в 1 и 8 дни, 5-фторуроцила с 1 по 5 сутки в виде непрерывной 120 часовой инфузии в суточной дозе 1000 мг/м и циклофосфана внутривенно, болюсно, в 1 и 8 дни курса химиотерапии в суточной дозе 600 мг/м - аналог (1).

Однако несмотря на достаточно высокую эффективность, данный способ имеет ряд недостатков.

Для осуществления непрерывной инфузии 5-фторурацила устанавливается центральный венозный катетер, что ограничивает перемещение пациента в пределах палаты и делает обязательным его пребывание в стационаре. Помимо этого, необходимо специальное оборудование для защиты 5-фторурацила от воздействия солнечного света. Назначение высоких доз 5-фтурорацила, суммарная доза которого превышает в 4-5 раз стандартную дозу, вызывает выраженные токсические реакции, поскольку препарат обладает лишь относительной селективностью. Это проявилось: лейкопенией 3-4 степени в 20,9% случаев, эметические реакции зарегистрированы в 94,2% наблюдений. У некоторых пациенток отмечены клинические явления лекарственного цистита. Также непосредственно во время проведения инфузии 5-фторурацила, в 37,2% случаев были отмечены гипертермические реакции. У нескольких больных зарегистрированы осложнения, связанные с катетеризацией подключичной вены (острый флебит, нагноение места стояния катетера) (2).

Наиболее близким к разработанной схеме химиотерапии по существенным признакам является способ лечения операбельного рака молочной железы путем назначения химиотерапии по классической схеме CMF, заключающийся в назначении препаратов: метотрексат 40 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно; 5-фторурацил 600 мг/м2 в 1 и 8 дни внутривенно; циклофосфан 100 мг/м2 внутримышечно ежедневно с 1 по 14 сутки с перерывом между курсами 14 дней - прототип.

Однако при умеренной токсичности схемы CMF ее эффективность остается неудовлетворительной, что связано с низкой суммарной курсовой дозой препаратов, в частности 5-фторурацила. Помимо этого имеет место внутривенное введение 5-фторурацила, что, в свою очередь, повышает инвазивность методики.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности, снижение токсичности, улучшение переносимости и удобства проведения химиотерапии.

Поставленная задача решается способом лечения операбельного рака молочной железы путем назначения в предоперационным периоде 2-4 курсов химиотерапии по следующей схеме:

кселода - по 1000 мг/м2 2 раза в день per os с 1 по 14 сутки;

метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни;

циклофосфан 100 мг/м2 внутримышечно ежедневно с 1 по 14 сутки.

Длительность каждого курса составляет 14 дней, с перерывами между курсами две недели.

Новым является то, что назначают препарат кселода, являющийся производным фторпиримидина карбамата, превращающегося в активную форму - 5-фторурацил, непосредственно в опухолевой ткани.

В проанализированной авторами литературе не найдено данной совокупности отличительных признаков, которые приводят к достижению новой технической задачи. Они явным образом не следуют из уровня техники для специалиста. Данное техническое решение прошло клинические испытания в НИИ онкологии г.Томска. Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".

Способ осуществляют следующим образом:

Больному в предоперационном периоде назначают 2-4 курса химиотерапии по следующей схеме: кселода - по 1000 мг/м2 2 раза в день per os с 1 по 14 сутки; метотрексат 40 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни; циклофосфан 200 мг/м2 внутримышечно ежедневно с 1 по 14 сутки. Продолжительность каждого курса лечения составил 14 дней, с перерывами между курсами две недели. Расчет индивидуальных дозировок химиопрепаратов проводят относительно площади поверхности тела (по формуле Дюбуа). Суточную дозу кселоды делят на два приема - утром и вечером. Препарат принимают после еды, запивая 1/2 стакана воды. В течение проведения всего курса химиотерапии проводят контроль показателей периферической крови, для коррекции побочных эффектов цитостатиков назначают стандартные лекарственные препараты, принятые в общей онкологической практике (антиэметики, стимуляторы лейкопоэза). Непосредственную эффективность проведенного лечения оценивают по критериям ВОЗ после проведения 2 курса химиотерапии. При достижении частичной регрессии - уменьшении объема опухоли более чем на 50% проводят еще 1-2 курса химиотерапии по вышеуказанной схеме с интервалом 2 недели. В других случаях при стабилизации процесса или достижении полного клинического эффекта от проведенного лечения больной выполняется радикальная мастэктомия. По окончанию каждого курса оценивают непосредственную эффективность, токсичность и переносимость проведенного лекарственного лечения. Конкретные примеры выполнения способа:

1. Пациентка М., 65 лет, И.Б. №128313.

Диагноз: рак левой молочной железы T2 N2M0.

Состояние менструальной функции: менопауза 5 лет.

Цитологическое заключение №9466 от 14.10.03 умеренно-дифференцированный рак.

Первичный осмотр: в верхнее-внутреннем квадранте левой молочной железы определялась опухоль диаметром до 35 мм, ограничено подвижная, симптом "площадки" - положителен. В аксиллярной области пальпируется конгломерат лимфатических узлов до 30 мм в диметре.

При ультрасонографическом исследовании размеры первичного опухолевого очага составляли 33x29x26 мм, подмышечных лимфатических узлов - 23 мм.

Лечение начато с проведения предоперационной химиотерапии по разработанному способу.

Расчет доз препаратов проводился соответственно антропометрическим данным пациентки и составил:

кселода - 1500 мг 2 раза в день per os с 1 по 14 сутки;

метотрексат - 60 мг внутривенно в 1 и 8 дни;

циклофосфан - 150 мг внутримышечно, ежедневно, с 1 по 14 сутки;

Проведено 2 курса химиотерапии продолжительностью 14 дней каждый, с интервалами между курсами две недели.

Во время проведения лечения отмечались следующие осложнения: тошнота 3 степени, рвота 2 степени, которые были купированы назначением симптоматических препаратов. После завершения двух курсов химиотерапии при клиническом осмотре опухоль в молочной железе пальпаторно не определялась. По данным УЗИ, в ткани железы определялся участок фиброза до 0,6 мм в диаметре. Аксиллярные лимфатические узлы до 0,8 мм. Эффективность предоперационной химиотерапии составила 100% уменьшения объема опухоли и оценена как полная регрессия. С учетом эффективности проведенного лечения больной следующим этапом была выполнена радикальная мастэктомия.

2. Пациентка О., 56 лет, И.Б. №128847.

Диагноз: рак правой молочной железы T2N1M0 .

Состояние менструальной функции - менопауза 3 года.

Цитологическое заключение №1492 от 9.02.04 умеренно-дифференцированный рак.

Первичный осмотр: в нижне-внутреннем квадранте правой молочной железы определяется опухоль до 40 мм в диаметре, ограниченно подвижная, симптом "площадки" - положителен. В аксиллярной области пальпировался увеличенный лимфатический узел до 30 мм в диаметре, ограниченно подвижный, безболезненный.

При ультрасонографическом исследовании размеры первичного опухолевого очага составляли 21x20x20 мм, подмышечного лимфатического узла 22 мм.

Пациентка получила всего 3 курса химиотерапии по разработанной программе с интервалами между курсами 2 недели.

Расчет доз препаратов проводился соответственно антропометрическим данным пациентки и составил:

кселода 1700 мг 2 раза в день per os с 1 по 14 сутки;

метотрексат 70 мг внутривенно в 1 и 8 дни;

циклофосфан 200 мг внутримышечно, ежедневно с 1 по 14 сутки.

После проведения 2 курсов химиотерапии непосредственная эффективность оценена как частичная регрессия - 70% уменьшения объема опухоли, в связи с чем было назначено проведение еще одного курса по разработанной программе. Во время проведения лечения отмечались следующие токсические реакции: лейкопения 1-2 степени, тошнота 2 степени. После завершения 3 курса химиотерапии опухолевый очаг в молочной железе не определялся ни клинически, ни по данным ультрасонографического исследования. Эффективность терапии составила 100%, что расценено как полная регрессия первичного опухолевого очага. Следующим этапом комплексного лечения пациентке была выполнена радикальная мастэктомия.

3. Пациентка Т., 48 лет, И.Б. №128105

Диагноз: рак левой молочной железы T2N0M0.

Состояние менструальной функции - менопауза 6 лет.

Цитологическое заключение №8313 от 5.09.03 данные за рак.

Первичный осмотр: на границе верхних квадрантов левой молочной железы определялась опухоль до 35 мм в диаметре, ограниченно подвижная, симптом "площадки" - положителен. В аксиллярной области пальпировался увеличенный лимфатический узел до 15 мм в диаметре, ограниченно подвижный, безболезненный.

При ультрасонографическом исследовании размеры первичного опухолевого очага составляли 31x24 мм, подмышечного лимфатического узла 26x9 мм.

Пациентка получила всего 4 курса химиотерапии по разработанной программе, с интервалом между курсами две недели дней.

Расчет доз препаратов проводился соответственно антропометрическим данным пациентки и составил:

кселода - 1800 мг 2 раза в день per os с 1 по 14 сутки;

метотрексат - 70 мг внутривенно в 1 и 8 дни;

циклофосфан - 200 мг внутримышечно, ежедневно с 1 по 14 сутки.

После проведения 2 курсов химиотерапии непосредственная эффективность оценена как частичная регрессия - 60% уменьшения объема опухоли, в связи с чем было назначено проведение еще 2 курсов лечения по разработанному способу. Во время проведения химиотерапии наблюдались следующие токсические реакции: тошнота 1 степени, токсический гепатит 1 степени, которые были купированы назначением симптоматических препаратов. По данным клинического обследования, ультрасонографии и маммографии после завершения 4 курса химиотерапии опухолевый узел не определялся. Эффективность терапии составила 100%, что расценено как полная регрессия первичного опухолевого очага. Это было подтверждено результатами морфологического исследования после выполнения больной радикальной мастэктомии.

Положительный эффект был достигнут благодаря новым отличительным признакам, которые привели к достижению нового результата, а именно:

1. Повышение эффективности проводимого лечения, что было достигнуто благодаря использованию препарата кселода, которое обеспечило высокую концентрацию 5-фторурацила опухоли.

2. Снижение токсичности проводимой химиотерапии вследствие уменьшения токсического влияния цитостатика на окружающие здоровые ткани в связи с высокой селективностью препарата кселода.

3. Улучшение переносимости химиотерапии как следствие снижения токсического влияния препарата.

4. Повышение удобства проведения химиотерапии, что связано с лекарственной формой препарата кселода (таблетки).

Таким образом, предлагаемый способ обладает рядом преимуществ: во-первых, использование препарата кселода позволяет увеличить концентрацию 5-фторурацила в опухоли, что обеспечивает повышение эффективности лечения, во-вторых, поскольку препарат обладает селективным действием и активируется непосредственно в ткани опухоли, его использование позволяет снизить токсическое влияние цитостатика на окружающие ткани и улучшить субъективную переносимость химиотерапии пациентами, и в-третьих, его лекарственная форма - таблетки - снижает инвазивность методики. Все эти преимущества делают предлагаемый способ более предпочтительным по сравнению с использованием в предоперационном режиме химиотерапии по схеме CMF как стандартными, так и высокими дозами.

Литература:

1. П. №2134111 от 10.08.99 "Способ лечения больных узловыми формами рака молочной железы" авторы: Слонимская Е.М., Карасева В.В., Колесников С.В.

2. Автореферат дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук "Высокие дозы 5-фторурацила в комплексном лечении больных раком молочной железы" Колесников С.В., Томск. 1998 г.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения операбельного рака молочной железы, заключающийся в проведении 2-4 курсов предоперационной химиотерапии с перерывами между курсами две недели, метотрексатом внутривенно в дозе 40 мг/м2 в 1-й и 8-й день и циклофосфаном внутримышечно в дозе 100 мг/м2 в течение 14 дней, отличающийся тем, что дополнительно вводят кселоду перорально в дозе 1000 мг/м 2 2 раза в день с 1-й по 14-й день.