СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ


RU (11) 2146159 (13) C1

(51) 7 A61N5/067 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.03.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 96107054/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.04.11 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1996.04.11 
(45) Опубликовано: 2000.03.10 
(56) Аналоги изобретения: Loh C.S. et al. Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between di-sulphonated aluminium phthalocyanine and 5-aminolaevulinic acid British Journal Cancer, 1992, 66, p.452 - 462. 
(71) Имя заявителя: Закрытое акционерное общество "Биоспек" (RU); Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова (RU) 
(72) Имя изобретателя: Лощенов В.Б.(RU); Меерович Г.А.(RU); Стратонников А.А.(RU); Харнас С.С.(RU); Штайнер Рудольф Вольфганг (DE) 
(73) Имя патентообладателя: Закрытое акционерное общество "Биоспек" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 141070, Московская обл., Королев, ул.Баумана, 3, Меерович Е.С. 

(54) СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ 

Изобретение относится к клинической онкологии и предназначено для проведения фотодинамической терапии солидных злокачественных новообразований. Вводят фотосенсибилизатор. Облучат зону опухолевого роста по достижении терапевтической концентрации фотосенсибилизатора в этой зоне терапевтическим оптическим излучением, поглощаемым фотосенсибилизатором. Плотность мощности 100-800 мВт/см2. Доза 100-500 Дж/см2. Непосредственно перед введением фотосенсибилизатора зону опухолевого роста предварительно облучают лазерным излучением, поглощаемым фотосенсибилизатором. Плотность мощности 5-200 мВт/см2. Световая доза 10-60 Дж/см2. Во время или непосредственно после введения фотосенсибилизатора облучают упомянутую зону оптическим излучением, поглощаемым упомянутым фотогсенсибилизатором. Плотность мощности 20-800 мВт/см2. Световая доза 20-60 Дж/см2. Способ позволяет повысить эффективность фотодинамической терапии, снизить фототоксичность и повысить безопастность фотодинамической терапии. 1 з.п. ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к клинической онкологии, а более конкретно - к фотодинамической терапии (ФДТ) солидных злокачественных новообразований.

Известен способ ФДТ [C.S.Loh, J. Bedwell, A.J.McRobert, N.Krasner, D. Phillips, C. G.Bown "Photodynamic therapy of the normal rat stomach: a comparative study between disulphonated aluminium phtalocyanine and 5-aminolaevulinic acid" J.Cancer (1992). v. 66, p. 452-462.], при котором больному со злокачественной опухолью внутривенно вводится фотосенсибилизатор (ФС), обладающий тропностью к злокачественной опухоли и повышающий ее чувствительность к лазерному облучению. После достижения максимальной разности концентраций между опухолью и окружающей непораженной тканью (для известных ФС это время составляет 24-72 часа) проводят облучение терапевтическим лазерным излучением, поглощаемым ФС. ФС переходит в возбужденное состояние, после чего передает энергию возбуждения внутритканевому кислороду. Кислород переходит в химически активное синглетное состояние и разрушает клетки опухоли.

Основным недостатком данного способа является то, что для достижения терапевтической концентрации ФС в опухоли (под терапевтической концентрацией понимается такая концентрация, которая обеспечивает при достаточно высокой дозе облучения регрессию опухоли не менее 50%) необходимо введение в организм высоких доз ФС, которые являются фототоксичными ввиду его высокого накопления не только в опухоли, но и в других тканях и, что особенно нежелательно, в доступных для естественного освещения кожных покровах и слизистых оболочках. Необходимость применения высоких доз ФС и длительного интервала времени между введением ФС и достижением его терапевтической концентрации в опухоли в значительной степени связана с более низким уровнем кровообращения в опухоли, что затрудняет перенос ФС кровью.

Другим недостатком известного способа является то, что ФС не удерживается в опухоли в терапевтической концентрации в течение длительного времени, а это бывает необходимо при терапии опухолей больших размеров, требующих многократного облучения. Соответственно для достижения полного терапевтического эффекта (полной регрессии) требуется повторное (или многократное) введение ФС, что также может привести к дополнительному повышению его фототоксичности. Кроме того, для некоторых категорий больных и ряда локализаций опухолей обычно используемое внутривенное введение ФС не является оптимальным как с точки зрения распределения ФС, так и с точки зрения его световой токсичности. Местное же введение не обеспечивает достаточно равномерного накопления ФС в опухоли.

Эти недостатки являются серьезным препятствием для широкого внедрения метода ФДТ в клиническую практику.

В предлагаемом изобретении решается задача повышения лечебной эффективности ФДТ за счет обеспечения высокой концентрации ФС в опухоли, его равномерного распределения в зоне опухолевого роста и длительного удержания препарата в этих тканях одновременно с уменьшением общей дозы ФС, вводимого пациенту, минимизацией содержания ФС в здоровых тканях, снижением фототоксичности и повышением безопасности ФДТ.

Для решения этой задачи в предлагаемом способе ФДТ злокачественных опухолей, включающем введение ФС и облучение зоны опухолевого роста по достижении терапевтической концентрации ФС в этой зоне терапевтическим оптическим излучением, поглощаемым ФС, с плотностью мощности 100 - 800 мВт/см2 и световой дозой 100 - 500 Дж/см2 непосредственно перед введением ФС облучают зону опухолевого роста низкоинтенсивным лазерным излучением, улучшающим микроциркуляцию крови в облучаемой зоне, с плотностью мощности 5 - 200 мВт/см2 и дозой 2-20 Дж/см2, во время введения или непосредственно после введения ФС облучают упомянутую зону оптическим излучением, поглощаемым ФС, с плотностью мощности 20 - 800 мВт/см2 и световой дозой 10-60 Дж/см2. Для эффективного повышения микроциркуляции в глубоких (более 1 см) слоях опухоли в предлагаемом способе облучение зоны опухолевого роста перед введением препарата-ФС осуществляют лазерным излучением в диапазоне 0,8 - 0.9 мкм.

Предлагаемый способ реализуется следующим образом. Зону опухолевого роста облучают низкоинтенсивным лазерным облучением с плотностью мощности 5-200 мВт/см2. Длительность облучения выбирают таким образом, чтобы доза облучения лежала в пределах 2-20 Дж/см2 (в зависимости от объективных показателей состояния организма и чувствительности пациента, а также локальных особенностей облучаемой зоны). После этого больному вводят ФС (например, внутривенно капельно, растворив его в физиологическом растворе). После окончания введения зону опухолевого роста облучают излучением, поглощаемым ФС, с плотностью мощности 20-800 мВт/см2, дозой 10-60 Дж/см2. Затем спектрально-флюоресцентным методом контролируют накопление препарата. По достижению терапевтической концентрации проводят ФДТ оптическим излучением, поглощаемым ФС, с плотностью мощности 100-800 мВт/см2, дозой 100-500 Дж/см2.

По результатам клинических исследований низкоинтенсивное лазерное излучение, предшествующее введению ФС, улучшает микроциркуляцию крови в опухоли и способствует более эффективному поступлению препарата в сосуды и ткани опухоли. При этом наиболее эффективное поступление ФС в глубокие слои опухоли (лежащие на глубине более 1 см от облучаемой поверхности) достигается при воздействии лазерным излучением в диапазоне 0,8 - 0,9 мкм.

Облучение зоны опухолевого роста, согласно предлагаемому изобретению, во время или непосредственно после введения препарата оптическим излучением с плотностью мощности 100-800 мВт/см2 и световой дозой 20-60 Дж/см2 приводит к повышенному накоплению ФС в облучаемой зоне. После такого облучения значительно уменьшается скорость выведения ФС из этой зоны, то есть упомянутое облучение обеспечивает длительное удержание ФС в зоне опухолеваого роста.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает более эффективное введение, накопление и удержание ФС в зоне опухолевого роста, за счет этого терапевтическая концентрация ФС достигается при существенно более низких дозах его введения в организм пациента, причем обеспечивается и более высокий контраст накопления ФС в опухоли. В результате снижается фототравматизм окружающих опухоль здоровых тканей, фототоксичность ФС, другие отрицательные побочные явления. Существенно расширяется время возможного проведения ФДТ, Так, с одной стороны, терапевтическая концентрация и необходимый контраст накопления достигаются вскоре после введения препарата (что может быть проконтролировано, например, спектрально-флюоресцентным способом), и сразу же после этого может быть начата ФДТ. С другой стороны, длительное сохранение высокой концентрации ФС в зоне опухолевого роста и высокого контраста накопления по сравнению с окружающими здоровыми тканями позволяет проводить ФДТ многократно, что особенно важно при лечении опухолей больших размеров.

Результаты, обеспечиваемые предлагаемым способом, особенно важны при местном введении ФС. Предлагаемый способ позволяет в отличие от известных ранее способов проведения ФДТ при местном введении (в виде аппликаций, интратуморального введения ФС, либо введения ФС в ложе опухоли) обеспечить равномерность распределения препарата в ткани опухоли, достаточную для проведения ФДТ.

Ниже приведены конкретные примеры предлагаемого способа.

1. Больной П, 73 лет. Диагноз: базалиома поясничной области. Непосредственно перед введением в ложе опухоли 0,8 мг ФС на основе сульфированного фталоцианина алюминия опухоль облучили криптоновым лазером с плотностью мощности 20 мВт/см2 в течение 100 сек (доза - 2 Дж/см2, непосредственно после введения ФС облучили опухоль криптоновым лазером с плотностью мощности 100 мВт/см2 в течение 100 сек (доза - 10 Дж/см2). Через 15 мин после завершения предварительного облучения спектрально-флюоресцентным способом обнаружено, что в зоне опухолевого роста достигнута терапевтическая концентрация ФС и распределение ФС в ткани опухоли достаточно равномерное для проведения ФДТ. Проведено 3 сеанса ФДТ, в результате которых достигнут некроз всей опухолевой ткани. Терапевтическая концентрация препарата в опухоли сохранялась в течение 7 дней, что было достаточным для радикального курса ФДТ.

2. Больной Р. 47 лет. Диагноз: рак антрального отдела желудка II-III стадии (перстневидно-клеточный рак). С целью уменьшения размеров опухоли и повышения абластичности операции больному решено произвести предоперационную ФДТ. ФС вводили внутривенно в дозе 1 мг/кг веса больного. Перед введением препарата через эндоскоп проведено облучение зоны опухолевого роста излучением полупроводникового лазера на GaAlAs (длина волны излучения 0,81 мкм) с плотностью мощности 20 мВт/см2 в течение 10 мин. Доза облучения зоны опухолевого роста составила 12 Дж/см2. Непосредственно после внутривенного капельного введения препарата (120 мг ФС в 400 мл физиологического раствора) через эндоскоп проведено облучение зоны опухолевого роста излучением криптонового лазера (плотность мощности 50 мВт/см2 длина волны излучения 675 нм) в течение 10 мин, доза облучения 30 Дж/см2.

Через 20 мин после завершения предварительного облучения достигнута терапевтическая концентрация ФС в опухоли, контраст (по отношению к здоровым тканям) составил 3,7. Проведено 3 сеанса ФДТ с интервалом в 3-4 дня, в результате которой достигнута полная регрессия опухоли (при исследовании удаленного препарата) в месте локализации опухоли выявлялась плоская язва, при гистологическом исследовании опухолевых клеток не выявлено. При спектрально-флюоресцентном контроле в течение всего периода проведения ФДТ (7 дней) сохранялась терапевтическая концентрация ФС в опухоли. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ фотодинамической терапии злокачественных опухолей, включающий введение в организм пациента фотосенсибилизатора и облучение зоны опухолевого роста по достижении терапевтической концентрации фотосенсибилизатора в этой зоне терапевтическим оптическим излучением, поглощаемым фотосенсибилизатором, плотностью мощности 100 - 800 мВт/см2 и световой дозой 100 - 500 Дж/см2, отличающийся тем, что непосредственно перед введением фотосенсибилизатора облучают зону опухолевого роста лазерным излучением с плотностью мощности 5 - 200 мВт/см2 и световой дозой 2 - 20 Дж/см2, во время или непосредственно после введения фотосенсибилизатора облучают упомянутую зону оптическим излучением, поглощаемым упомянутым фотосенсибилизатором, с плотностью мощности 20 - 800 мВт/см2 и световой дозой 20 - 60 Дж/см2.

2. Способ фотодинамической терапии по п.1, отличающийся тем, что облучение зоны опухолевого роста низкоинтенсивным лазерным излучением осуществляют в спектральном диапазоне 0,8 - 0,9 мкм.