СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ДОКСОРУБИЦИНОМ

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ДОКСОРУБИЦИНОМ


RU (11) 2285532 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/704 (2006.01)
A61K 31/4196 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.10.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004131489/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.10.28 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.10.28 
(43) Дата публикации заявки: 2006.04.10 
(45) Опубликовано: 2006.10.20 
(56) Аналоги изобретения: Samelis GF et al. "Doxorubicin cardiotoxicity and serum lipid increase is prevented by dextrazoxane (ICRF-187)" // Anticancer Res. 1998 Sep-Oct; 18(5A):3305-9. "Гепато- и кардиопротекторнi засобi" (Продукцiя "Галичфарм" - Tioтpiaзолiн, ампули) // взято из Интернет с сайта http://halychpharm.lviv/ua/products/d24 eng.html от 02.10.2001 РЛС, 7-е издание, 2000, с.322. Переводчикова Н.И. «Противоопухолевая химиотерапия». Справочник // М.: «Медицина», 1986, с.29. RU 2185858 С1, 27.07.2002, описание. US 2004180099, 16.09.2004, abstract. 
(72) Имя изобретателя: Чекман Иван Сергеевич (UA); Горчакова Надежда Александровна (UA); Трофимова Татьяна Сергеевна (UA); Авраменко Николай Александрович (UA); Кучеренко Людмила Ивановна (UA) 
(73) Имя патентообладателя: Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") (UA); Национальный медицинский университет (НМУ) им. А.А. Богомольца (UA) 
(98) Адрес для переписки: 69096, Украина, г. Запорожье, ул. Червоной Кинноты, 23, НПО "Фарматрон", патентоведу Н.Ф.Андросову 

(54) СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ТОКСИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ДОКСОРУБИЦИНОМ
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для коррекции доксорубициновой кардиомиопатии. Для этого на фоне введения доксорубицина, который вводят один раз в неделю в течение четырех недель, вводят тиотриазолин ежедневно в течение указанного срока. Способ позволяет корригировать токсическое поражение сердца за счет комплексного противоишемического, мембраностабилизирующего, антиоксидантного и иммуномодулирующего эффектов тиотриазолина. 3 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, в частности к лечению гемобластозов, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований различной локализации с применением антибиотиков антрациклинового ряда.

Известно применение для лечения онкогематологических заболеваний антибиотика антрациклинового ряда "Адриамицина" [1].

Адриамицин проявляет противоопухолевую активность, однако токсичен и при лечении вызывает ряд побочных эффектов и осложнений, поражающих здоровые органы (подавление гемопоеза, повреждение пищеварительного тракта, легких, сердца).

Известно применение при лечении онкогематологических заболеваний антибиотика антрациклинового ряда "Доксорубицин" (ДОХ) [2, 3].

Доксорубицин обладает наиболее высокой противоопухолевой активностью, но ему, как и вышеприведенному аналогу, свойственна высокая токсичность, которая является главным лимитирующим фактором проведения адекватной цитостатической терапии, и она бывает настолько серьезной, что требует прекращения лечения еще до достижения оптимального противоопухолевого эффекта [4].

Для уменьшения токсического действия антибиотиков пациентам параллельно вводят противотоксичные препараты.

Известно использование при лечении онкологических заболеваний антибиотиков, например доксорубицина в комплексе с декстразоксаном, который является антиоксидантным средством [5, 6] и, до некоторой степени, снижает кардиотоксичные свойства антрациклиновых антибиотиков.

По общности признаков, назначению и достигаемому эффекту принимаем этот способ за прототип. Недостатком прототипа является узкий спектр фармакологического действия декстразоксана, поскольку он не обладает гепатопротекторной активностью, имеет недостаточные кардиопротекторные, противоишемические и мембраностабилизирующие свойства, и, кроме того, приобретают его за валюту.

В основу изобретения поставлена задача разработки способа коррекции токсичных поражений органов при лечении онкогематологических заболеваний, обеспечивающего максимальное снижение токсичного воздействия антибиотиков.

Решение поставленной задачи обеспечивает способ коррекции токсичных поражений органов при лечении онкогематологических заболеваний, включающий введение пациенту антибиотика антрациклинового ряда, например доксорубицина, и антиоксидантного, противоишемического препарата тиотриазолина. Фармакологический эффект тиотриазолина обусловлен противоишемическими, мембраностабилизирующими, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Препарат усиливает компенсаторную активацию анаэробного гликолиза, снижает подавление процессов окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда АТФ. Тиотриазолин активизирует антиоксидантную систему и тормозит процессы окисления липидов в ишемизированных участках миокарда, стабилизирует и уменьшает соответственно зоны некроза и ишемии миокарда, предупреждает развитие нарушений кардиоспецифических изоферментов - лактатдегидрогеназы и креатинфосфокиназы, снижает чувствительность миокарда к катехоламинам, препятствует прогрессивному подавлению сократительной функции сердца и развитию нарушений ритма сердечных сокращений. Препарат проявляет антиангинальное действие, сопоставимое с лекарственными средствами группы органических нитратов, антагонистов кальция, бета-адреноблокаторов, уменьшая потребность миокарда в кислороде.

При этом доксорубицин вводят по 3,0 (для кроликов) - 5,0 (для крыс) мг на кг массы один раз в неделю на протяжении четырех недель, а тиотриазолин по 20-100 мг/кг ежедневно на протяжении этого периода.

Тиотриазолин является антиоксидантным, гепатопротекторным, кардиопротекторным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, противоишемическим, мембраностабилизирующим средством.

Эффект применения изобретения

Использование способа коррекции поражений органов при лечении онкогематологических заболеваний по изобретению способствует существенному уменьшению выраженности токсического действия антибиотиков.

Пример 1. Влияние доксорубицина (ДОХ) на липопероксидацию в миокарде и печени крыс.

Исследования были проведены на 53 белых крысах-самцах, линии Wistar, массой 150-180 г, которые содержались на стандартном рационе вивария.

Животные были разделены на три группы. Контролем служили интактные крысы (I группа), II группа - животные с моделированием кардиомиопатии, вызванной внутрибрюшинным введением доксорубицина в дозе 5 мг/кг массы один раз в неделю на протяжении четырех недель, III группа - животные, которым на фоне моделирования доксорубициновой кардиомиопатии ежедневно в течение четырех недель вводили тиотриазолин в дозе 100 мг/кг массы внутрибрюшинно.

Интенсивность свободно радикальных процессов липопероксидации оценивали спектрофотометрическим методом по накапливанию в миокарде и печени крыс тиобарбитуратактивных продуктов, основным из которых является малоновый диальдегид (МДА), вторичный продукт ПОЛ как при спонтанном не индуцированном, так и при индуцированном ферментативнозависимом процессе, используя в качестве прооксидантной системы Fe (II)- NaDPH.

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с применением t-критерия Стьюдента и приведены в таблицах 1, 2.

Анализ полученных данных свидетельствует, что доксорубицин вызывает резкую активизацию липопероксидации как в миокарде, так и в печени крыс (таб. 1, 2). При этом достоверно возрастает интенсивность как спонтанных неинициированных перекисноокисленных липидов (ПОЛ): в печени - на 41%, в миокарде крыс - на 21%, так и ферментативнозависимого липоперокисления на 24% - в печени и на 70% - в миокарде крыс.

Результаты проведения опытов указывают на значительное возрастание накопления МДА в миокарде (на 70%). Это можно объяснить тропностью доксорубицина к кардиолипину, представляющему собой фосфолипид митохондриальных мембран кардиомиоцитов.

Высокий уровень МДА в миокарде подопытных крыс свидетельствует также об обеднении миокарда на полиненасыщенные жирные кислоты, являющиеся основными субстратами ПОЛ. В ткани сердца возникает ацидоз, повышается проницаемость клеточных мембран, и в клетки поступает дополнительное количество ионов Са2+. Формируется неправильный круг взаимосвязанных нарушений липидного и ионного гомеостаза. Происходит дополнительная активация протеаз, фосфолипазы, образование свободных жирных кислот, продукция простагландинов и лейкотриенов.

В миокарде крыс возможное снижение уровня МДА (на 50,4%) благодаря тиотриазолину происходило при ферментативнозависимом липоперокислении (таб. 2), при спонтанной липопероксидации наблюдается снижение уровня МДА на 19%. В печени крыс уровень МДА под влиянием тиотриазолина снижается на 34,5%, при спонтанном липоперокислении, при ферментативнозависимом - на 26,5% (таб. 1).

На основании проведенных экспериментов можно сделать вывод, что ведущим в механизме действия тиотриазолина является антиоксидантный эффект. Препарат тормозит образование начальных и конечных продуктов перекисного окисления липидов, восстанавливает сбалансированные связи между оксидантной и антиоксидантной системами в патологически измененных тканях, тем самым защищает структурно-функциональную целостность биомембран тканей.

Таблица 1 
Спонтанная и ферментативнозависимая липопероксидация в миокарде крыс при доксорубициновой кардиомиопатии и ее коррекция тиотриазолином. 
№п/п Опытная группа Кол-во 

животных МДА 
Спонтанная липопероксидация Фермент зависимая липопероксидация 
ммоль/г ткани % ммоль/г ткани % 
I Интактные крысы 17 66±3.0 100 137±17,7 100 
II Модель доксорубициновой кардиомиопатии 17 80,4±4,0* 121,8 233±16,0* 170,1 
III Модель + тиотриазолин 19 68.5±2.8 103,8 164±14,7** 119,7 
* - достоверные изменения по сравнению с I группой (интактные крысы) 
** - достоверные изменения по сравнению со II группой (модель). 
Таблица 2 
Спонтанная и ферментативнозависимая липопероксидация в печени крыс под влиянием доксорубицина и ее коррекция тиотриазолином 
№п/п Опытная группа Кол-во 

животных МДА 
Спонтанная липопероксидация Фермент зависимая липопероксидация 
ммоль/г ткани % ммоль/г ткани % 
I Интактные крысы 17 162±10.5 100 656±33,8 100 
II Модель доксорубициновой кардиомиопатии 17 229±20,3* 141,3 815±25,5* 124,2 
III Модель + тиотриазолин 19 173±12,0 106,84 641±30,6** 97,7 
* - достоверные изменения по сравнению с I группой (интактные крысы) 
** - достоверные изменения по сравнению со II группой (модель) 


Пример 2. Влияние доксорубицина на показатели кардио- и гемодинамики кроликов.

Эксперименты проводились на 24 кроликах породы Шиншилла, массой 2,6-4,5 кг, которые содержались в стандартных условиях вивария.

Кроликов подразделяли на группы: I группа - интактные животные, II группа - кролики с доксорубициновой кардиомиопатией, III группа - кролики, которым одновременно с доксорубицином вводили тиотриазолин.

В эксперименте использовали доксорубицин производства ОАО "Киевмедпрепарат" и тиотриазолин производства АО "Галичфарм".

Моделирование кардиомиопатии на кроликах осуществляли путем внутривенного введения (в ушную вену) доксорубицина в дозе - 3,0 мг/кг массы один раз в неделю на протяжении 4-х недель. Кумулятивная доза ДОХ соответствовала 12 мг/кг массы, тиотриазолина - 100 мг/кг массы ежедневно на протяжении четырех недель.

У всех кроликов проведено комплексное исследование функционального состояния системы кровоснабжения с применением метода катеризации левого желудочка сердца (ЛЖС) для определения максимального давления (Рmах) и общеизвестного метода термоделюции для определения минутного объема крови (МОК). Эти показатели, а также системное артериальное давление (САД) в бедренной артерии и частоту сердечных сокращений (ЧСС) регистрировали на приборе Hewlett Packarel. Сердечный индекс (СИ), систолический индекс (СиИ), общее периферийное сопротивление (ОПС), рабочий индекс левого желудочка (РИЛЖ), рабочий ударный индекс левого желудочка (РУИЛЖ), дебет сердца (Д) определяли расчетным методом.

Исследования показали, что в условиях данной патологии изменения большинства показателей кардио- и гемодинамики носят депрессивный характер. Наиболее страдает сократительная активность миокарда, о чем свидетельствует падение давления в ЛЖ на 20,5%, а также рабочего индекса и рабочего ударного индекса на 29% и 26,5% соответственно.

Меньшие нарушения выявлены со стороны центральной гемодинамики. Так сердечный и систолический индекс уменьшаются всего на 9,8% и 5% соответственно. Тенденция снижения МОК на 10,6% и ОПС на 11,6% приводит к падению САД на 16,4%. ЧСС при этом практически не изменяется.



Анализ полученных результатов свидетельствует, что при доксорубициновой кардиомиопатии значительно снижается сократительная активность миокарда. В меньшей мере такие изменения касаются центральной гемодинамики.

Тиотриазолин при курсовом введении предотвращает нарушения большинства показателей, которые претерпели изменения в условиях доксорубициновой интоксикации. Это касается, в первую очередь, максимального давления, системного артериального давления, рабочего индекса левого желудочка, рабочего ударного индекса левого желудочка, которые остались практически на уровне показателей контрольной группы.

Перечень использованной информации

1. Галенко-Ярошевський Н.А., Чекман И.С., Горчакова Н.А. Очерки фармакологии средств метаболической терапии. - М.: Медицина, 2001, 240 с.

2. Капелько В.И., Попович М.И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий. // Кишинев: Штиинца, 1990.

3. Johnson S.A., Richardson D.S. Anthracylines in haematology: pharmakinetics and clinical studies //Blood Rev. - 1998. - vol.12 - p.52-71.

4. Grenier J.J., Lipshultz S.E. Epidemiology of antracyckine cardiotoxicity on children and adults //Semin oncjl - 1998, vol.25 - p.72-85.

5. Чекман И.С., Горчакова Н.А. Препараты метаболического действия в кардиологии // Лiкування i дiагностика. - 2003. - №4. - с.52-56.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 2002. Т-2, стр.208.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ коррекции доксорубициновой кардиомиопатии антиоксидантным препаратом, отличающийся тем, что в качестве антиоксидантного препарата используют тиотриазолин, при этом доксорубицин вводят один раз в неделю в течение четырех недель, а тиотриазолин ежедневно в течение указанного срока.