СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ ПРОЦЕССА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С КОСТНЫМИ САРКОМАМИ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ ПРОЦЕССА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С КОСТНЫМИ САРКОМАМИ


RU (11) 2282195 (13) C2

(51) МПК
G01N 33/74 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.08.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004134813/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.11.29 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.11.29 
(43) Дата публикации заявки: 2006.05.10 
(45) Опубликовано: 2006.08.20 
(56) Аналоги изобретения: КУШЛИНСКИЙ Н.Е. и др. Кальмодулин в остеогенной саркоме. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997, №6, с.690-692. RU 2157519 C1, 10.10.2000. RU 2003106131 А, 27.08.2004. FERLICOT S. et al. [Clear cell sarcoma (malignant melanoma of soft tissues) of the calf]., Ann Chir. 2001 Mar; 126(2): 152-5. 
(72) Имя изобретателя: Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Лазутин Юрий Николаевич (RU); Козлова Маргарита Борисовна (RU); Нестерова Юлия Алексеевна (RU); Ильченко Мария Геннадьевна (RU); Кашубина Марина Васильевна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Лазутин Юрий Николаевич (RU); Козлова Маргарита Борисовна (RU); Нестерова Юлия Алексеевна (RU); Ильченко Мария Геннадьевна (RU); Кашубина Марина Васильевна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ ПРОЦЕССА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С КОСТНЫМИ САРКОМАМИ
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Способ обеспечивает раннее прогнозирование генерализации заболевания за счет наиболее широкого биологического действия гормонов щитовидной железы, регулирующих основные этапы метаболических процессов в организме, влияя на скорость пролиферации, на функции нервной и иммунной систем, статус которых, в свою очередь, во многом определяет состояние противоопухолевой резистентности. Проводят комплексное противоопухолевое лечение и биохимическое исследование, при этом у больных после окончания комплексного лечения с полной клинико-лабораторной ремиссией определяют в крови содержание свободной фракции гормона щитовидной железы трийодтиронина и при его содержании в пределах концентраций от 4,0 до 5,2 pmol/ml прогнозируют сохранение ремиссии в течение от 6 до 24 месяцев, а при содержании свободного трийодтиронина в пределах концентраций от 5,8 до 7,4 pmol/ml прогнозируют генерализацию злокачественного процесса в сроки от 1 до 3 месяцев. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано после комплексного лечения: хирургического, индукционной и консолидирующей химиотерапии у детей с саркомой Юинга и остеогенной саркомой.

Опухоли костной ткани у детей (саркома Юинга, остеогенная саркома) являются наиболее злокачественными, агрессивно протекающими онкологическими заболеваниями, характеризующимися ранней гематогенной диссеминацией. В связи с этим особо важное значение имеет использование лабораторных биохимических тестов, позволяющих предвидеть дальнейшее течение заболевания.

Поиск и внедрение в практику таких тестов представляет одно из актуальных направлений научных исследований в онкологии.

Известен «Способ прогноза при остеосаркомах у детей с помощью моноклональных антител Ki 67» (см. А.С.Петросян, Н.М.Иванова, Ю.В.Пашков, А.З.Дзымнаев «Прогностические факторы при остеосаркоме у детей». Детская онкология, 2003, №2, с.40). Используя данные антитела, авторы установили, что индекс связывания при саркомах костей составляет в среднем 9,7% и достоверно превышает аналогичный показатель при доброкачественных костных новообразованиях. Было показано также, что экспрессия данного антигена коррелировала со степенью биологической агрессивности опухоли и клиническим течением заболевания. Однако исследования относительно возможности использования указанного показателя в качестве прогностического теста, предваряющего рецидив заболевания, не проводились, в связи с чем он не может быть применен в данном аспекте.

Известен «Способ диагностики рака» с использованием свободных полиаминов в качестве биохимических опухолевых маркеров при нефробластоме у детей (см. О.В.Балицкая, Н.К.Берлинских, Н.Г.Конопенко, «Вопросы онкологии». 1992. Т-38. №6. С.674), спермин, путресцин - являются факторами роста, им принадлежит важная роль в процессах пролиферации и дифференцировки клеток. Развитие опухоли сопровождается нарушением метаболизма полиаминов, что приводит к их интенсивному выходу из клеток в биологические жидкости (кровь, моча). Исходя из этого, авторы определяли содержание свободных полиаминов в плазме крови и в форменных элементах крови. У детей с данной патологией их содержание превышало норму в форменных элементах крови в 92,4% случаев, в плазме - в 63% случаев. После хирургического удаления опухоли у 58% детей отмечалось снижение содержания полиаминов. Представленные авторами данные свидетельствуют о том, что определение свободных полиаминов в форменных элементах крови на фоне развивающейся опухоли до начала лечения можно считать достаточно информативным тестом наличия злокачественного процесса. Однако тот факт, что оперативное удаление опухолевого очага не приводит к нормализации уровня полиаминов почти в половине наблюдений, относится к недостаткам предлагаемого способа в тех случаях, когда величина показателя содержания полиаминов у больных после основного курса лечения необходима в качестве теста на рецидив заболевания. Кроме того, рассматриваемый способ предложен для использования при злокачественном процессе другой локализации. Недостатком данного способа является также необходимость одновременного определения нескольких показателей, что затрудняет быстрое получение лабораторного ответа.

Целью изобретения является раннее прогнозирование генерализации заболевания у детей и подростков с костными саркомами, до его клинического проявления.

Поставленная цель достигается тем, что у больных детей непосредственно после завершения курса комплексного лечения с полной клинико-лабораторной ремиссией определяют в крови содержание свободной фракции гормона щитовидной железы трийодтиронина и при его содержании в пределах концентраций от 4,0 до 5,2 pmol/ml прогнозируют сохранение ремиссии в течение от 6 до 24 месяцев, а при содержании свободного трийодтиронина в пределах концентраций 5,8 до 7,4 pmol/ml прогнозируют генерализацию злокачественного процесса в сроки от 1 до 3 месяцев.

Изобретение «Способ прогнозирования генерализации процесса у детей и подростков с костными саркомами» является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области прогнозирования рецидива костных сарком у детей и подростков на основании биохимического исследования содержания свободного трийодтиронина.

Новизна изобретения заключается в том, что в зависимости от содержания в крови свободного гормона щитовидной железы трийодтиронина прогнозируют или ремиссию в течение от 6 до 24 месяцев после окончания лечения при концентрации трийодтиронина от 4,0 до 5,2 pmol/ml, или скрытую генерализацию злокачественного процесса при концентрации от 5,8 до 7,4 pmol/ml в сроки от 1 до 3 месяцев.

Функциональное состояние различных звеньев эндокринной системы имеет определенные особенности при развитии злокачественного процесса, при этом в ряде случаев установлено, что нарушение гормонального баланса может играть ведущую роль в патогенезе опухолевой трансформации тканей. Это дает основание предполагать, что поиск динамических отклонений в содержании биологически активных соединений, возникающих на стадии, предшествующей манифестации опухолевой болезни, перспективно проводить среди гормональных показателей. В данном исследовании объектом изучения были показатели тиреоидного гомеостаза, поскольку именно гормоны щитовидной железы, в отличие от других гормонов, обладают наиболее широким спектром биологического действия, регулируя основные этапы всех без исключения метаболических процессов в организме, влияя на скорость пролиферации, на функции нервной и иммунной систем, статус которых, в свою очередь, во многом определяет состояние противоопухолевой резистентности.

Изобретение «Способ прогнозирования генерализации процесса у детей и подростков с костными саркомами» является промышленно применимым, так как может быть воспроизведено в здравоохранении в медицинских учреждениях, занимающихся лечением детей с онкологическими заболеваниями НИИ-онкологичских институтах, онкодиспансерах.

Изобретение «Способ прогнозирования генерализации процесса у детей и подростков с костными саркомами» выполняется следующим образом.

Под наблюдением находилось 12 детей (средний возраст 14,2 лет) с верифицированными диагнозами саркома Юинга и остеогенная саркома в стадии IIB-IV. После проведения полного курса комплексного лечения с выраженным клиническим эффектом (полная клинико-лабораторная ремиссия) в крови определяли содержание свободного трийодтиронина (Т3). Определение осуществляли радиоиммунным методом с использованием стандартных тест наборов фирмы «Иммунотех» (Чехия). Было установлено, что у 5 пациентов концентрация свободного Т3 в крови колебалась в границах от 4,0 до 5,2 pmol/ml. У остальных больных (7 человек) уровень свободного Т3 колебался от 5,8 до 7,4 pmol/ml. Содержание свободного трийодтиронина у здоровых детей и подростков находится в пределах от 3,2 до 5,2 pmol/ml. В ходе дальнейшего наблюдения за пролеченными больными было установлено, что в группе детей, имевших на момент окончания лечения нормальные, не отличающиеся о физиологической нормы показатели содержания свободного трийодтиронина, достигнутая в результате лечения ремиссия сохраняется в ходе наблюдения за больными в течение от 6 до 24 месяцев (наблюдение больных продолжается). В отличие от этого, у пролеченных детей с повышенным уровнем свободного трийодтиронина на момент окончания лечения в ближайшие сроки (от 1 до 3 месяцев) отмечена генерализация процесса.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что при длительном сохранении выраженного клинического эффекта лечения уровень свободного Т3 в крови находится в пределах от 4,0 до 5,2 pmol/ml, тогда как повышенное его содержание от 5,8 до 7,4 pmol/ml у пролеченных детей предшествует клиническим проявлениям генерализации злокачественного процесса. Это позволяет использовать показатель содержания свободного Т3 в крови после окончания лечения в качестве дополнительного лабораторного теста в оценке дальнейшего развития заболевания и для своевременного начала адекватного лечения.

Полученные результаты определения уровня свободного трийодтиронина и продолжительность ремиссии у пролеченных детей представлены в таблице 1.

Содержание свободного трийодтиронина и продолжительность ремиссии у детей и подростков с костными саркомами после лечения.

Таблица 1 
№ Концентрация гормонов Длительность ремиссии (в месяцах) № Концентрация гормонов Длительность ремиссии (в месяцах) 
1 5,2 6 1 5,8 3 
2 4,0 23 2 5,8 1 
3 4,2 23 3 6,5 1 
4 5,2 10 4 5,8 2 
5 4,6 24 5 6,1 1 
6 7,4 1 
7 6,6 1 


Примеры конкретного выполнения «Способа прогнозирования генерализации процесса у детей и подростков с костными саркомами» на больных.

Клинический пример 1.

Пациентка П., 1993 года рождения, и/болезни №2310/0. Поступила в отделение детской онкологии РНИОИ 11.02.02 с жалобами на боли в правой нижней конечности, наличие опухоли в области нижней трети правого бедра, похудание, периодическую субфебрильную температуру.

В ходе комплексного обследования, включавшего проведение общеклинических, рентгенологических исследований, открытую биопсию правой бедренной кости (гистологический анализ №382-82: остеогенная саркома), был выставлен диагноз: Остеогенная саркома правой болыпеберцовой кости, стадия ПВ, кл.гр.2.

Первым этапом лечения было проведено 2 курса лекарственной терапии с введением химиопрепаратов на аутокрови пациента: аутогемохимиотерапия (АГХТ). Суммарно на этапе индукции введено: доксорубицина 190 мг, цисплатина 200 мг. Вторым этапом лечения пациентке была выполнена высокая ампутация бедра справа (гистологический анализ №656675-680: в опухоли выраженные дистрофические процессы, признаки лечебного патоморфоза опухоли). С адъювантной целью последующим этапом лечения было проведено 7 курсов АГХТ. Суммарно введено: цисплатина 490 мг, доксорубицина - 380 мг, циклофосфана - 7000 мг, этопозида - 1000 мг, винкристина - 3 мг. На момент окончания лечения по результатам комплексного обследования признаков генерализации процесса и рецидива заболевания выявлено не было.

26.11.02 проведено исследование содержания в крови свободного трийодтиронина (СТ). Результаты анализа - содержание СТ составляет 4,6 pmol/ml, что находится в пределах физиологической нормы.

После окончания лечения прошло 23 месяца. Пациентка находится в полной клинико-лабораторной ремиссии.

Клинический пример 2.

Пациентка Ш., 1994 года рождения, и/болезни 628/р. Поступила в отделение детской онкологии РНИОИ 15.01.03 с жалобами на наличие болезненного образования на боковой поверхности грудной стенки слева. В отделении пациентке было проведено комплексное обследование, в т.ч. открытая биопсия опухоли, установлен диагноз: саркома Юинга 8 ребра слева, стадия IIB, кл. гр.2 (гистологический анализ №677745 - саркома Юинга).

Пациентке первым этапом комплексной терапии было проведено 4 курса АГХТ по схеме VACP. Суммарно на этапе индукции было введено: винкристина 4 мг, доксорубицина - 160 мг, циклофосфана - 4000 мг, цисплатина - 400 мг. Лечение перенесла удовлетворительно, проявлений токсичности цитотоксической терапии Ш-Р/степени не наблюдалось.

Вторым этапом лечения проведена лучевая терапия на первичный очаг в СОД=55,2 Гр.

С целью консолидации после окончания лучевой терапии пациентки было проведено 3 курса АГХТ. Суммарно введено: винкристин 7 мг, дактиномицин 3000 мкг, циклофосфан - 2700 мг, доксорубицин - 120 мг, блеомицин - 30 мг, метотрексат - 60 мг, цисплатин - 200 мг, этопозид - 600 мг. Лечение перенесла хорошо, выраженных проявлений токсичности не было.

По окончанию АГХТ пациентке была выполнена операция - резекция 8 ребра слева (гистологический анализ №727985-6, 727987-92: костный мозг замещен фиброзной тканью, костные балки, признаков опухолевого роста нет. Фиброзная и мышечная ткань с явлениями склероза).

24.12.03 исследовано содержание в крови свободного трийодтиронина. Результаты анализа - концентрация СТ составляет 5,2 pmol/ml, что находится в пределах физиологической нормы.

После окончания лечения пациентка в течение 6 месяцев находится в ремиссии. Проходит регулярные комплексные обследования, признаков генерализации и рецидива нет.

Клинический пример 3.

Пациентка С.,1986 года рождения, и/болезни 10383/0. Поступила в отделение детской онкологии РНИОИ 27.06.02 с жалобами на боли в области левой голени, пояснице, стойкое повышение температуры до 37,8-38,3°С в течение 2-х недель, похудание на 3 кг в течение последнего месяца. Состояние при поступлении оценено как тяжелое, самостоятельно не передвигается, лежит в постели, стойкий болевой синдром (принимает анальгетики 5-6 раз в день). В отделении было проведено комплексное обследование. На основании данных рентгеновского компьютерного исследования, данных остеосцинтиграфии, открытой биопсии плечевой кости, установлен диагноз: саркома Юинга пятого поясничного позвонка, с метастазами в правую плечевую кость, ct.iv, кл.гр.2 (гистологический анализ: №655602 саркома Юинга).

Пациентке первым этапом комплексной терапии было проведено 4 курса АГХТ по схеме УАСР. Суммарно введено: винкристин - 8 мг, доксорубицин - 240 мг, циклофосфан - 4600 мг, цисплатин - 600 мг. На фоне проводимого лечения состояние больной улучшилось - болевой синдром купировался, появился аппетит, стала самостоятельно ходить (в корсете). Цитостатическая терапия осложнилась лейкопенией 3 степени, анемией 2 степени, геморрагическим циститом.

Вторым этапом комплексного лечения проводилась лучевая терапия на первичный и метастатический очаг в СОД=55 Гр. Лечение перенесла без осложнений. После проведения этапа локального воздействия выполнено комплексное обследование, выявившее по данным РКТ исследования выраженный остеосклероз в правой плечевой кости и в теле поперечного отростка 5 поясничного позвонка.

Консолидация проводилась по схеме Розена (Т6) - 2 курса. Суммарно было введено: циклофосфан 5500 мг, доксорубицин 240 мг, винкристин 12 мг, метотрексат 160 мг, дактиномицин 2500 мг, блеомицин 75 мг.

На момент окончания консолидирующей АГХТ при проведении комплексного обследования отмечена стабилизация процесса.

24.12.03 исследовано содержание в крови свободного трийодтиронина, уровень которого оказался повышенным и составил 5,8 pmol/ml.

Через месяц после окончания лечения у пациентки появился стойкий болевой синдром, ухудшилось общее состояние, появился конгломерат лимфатических узлов в правой паховой области (плотный, неподвижный, болезненный). Выполнена пункционная биопсия из увеличенного лимфоузла - метастазы саркомы Юинга. На РКТ органов малого таза выявлено увеличение забрюшинных лимфоузлов, паховых лимфоузлов, значительное нарастание опухолевого процесса в метаэпифизе правой плечевой кости.

Таким образом, повышенная концентрация в крови СТ, превышающая верхнюю границу физиологической нормы, является доклиническим признаком рецидива заболевания.

Клинический пример 4.

Пациент П., 1990 года рождения, и\болезни №15499/н. Поступил в отделение детской онкологии в октябре 2001 года с жалобами на наличие опухоли в области нижней трети правого бедра, выраженный болевой синдром, ухудшение общего состояния (слабость, отсутствие аппетита, похудание).

В ходе проведенного комплексного обследования установлен диагноз - остеогенная саркома правой бедренной кости (гистологический анализ №626516: остеогенная саркома).

Первым этапом лечения выполнена операция в объеме ампутации на уровне верхней трети правого бедра.

В послеоперационном периоде проведено 4 курса АГХТ, суммарно введено: доксорубицина 200 мг, цисплатина 400 мг, циклофосфана 3800 мг. В ходе проведения АГХТ пациенту проводилось комплексное обследование, признаков генерализации и рецидива заболевания выявлено не было.

14.01.03 после окончания лечения исследовано содержание в крови свободного трийодтиронина. Его уровень был повышенным и составил 6,6 pmol/ml. Через месяц у мальчика появился сухой надсадный кашель, на выполненном РКТ снимке органов грудной клетки выявлено наличие метастатических узлов в правом легком.

Таким образом, повышенная по сравнению с нормой концентрация СТ в крови имела место при отсутствии клинических признаков генерализации процесса.

Технико-экономическая эффективность «Способа прогнозирования генерализации процесса у детей и подростков с костными саркомами» заключается в том, что нормальная или повышенная по сравнению с нормой концентрация трийодтиронина у больных с выраженным положительным клиническим эффектом непосредственно после окончания лечения позволяет использовать выявление повышенного уровня трийодтиронина в крови в качестве доступного лабораторно-диагностического теста доклинического прогноза генерализации заболевания. Проведение данного исследования дает возможность своевременно начать адекватное противоопухолевое лечение.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ прогнозирования генерализации процесса у детей и подростков с костными саркомами, включающий комплексное противоопухолевое лечение и биохимическое исследование, отличающийся тем, что у больных после окончания комплексного лечения с полной клинико-лабораторной ремиссией определяют в крови содержание свободной фракции гормона щитовидной железы трийодтиронина и при его содержании в пределах концентраций от 4,0 до 5,2 pmol/ml прогнозируют сохранение ремиссии в течение от 6 до 24 месяцев, а при содержании свободного трийодтиронина в пределах концентраций от 5,8 до 7,4 pmol/ml прогнозируют генерализацию злокачественного процесса в сроки от 1 до 3 месяцев.