ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2280452

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА

Имя изобретателя: Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Владимирова Любовь Юрьевна (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Златник Елена Юрьевна (RU); Розенко Людмила Яковлевна (RU); Сторожакова Анна Эдуардовна
Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Владимирова Любовь Юрьевна (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Златник Елена Юрьевна (RU); Розенко Людмила Яковлевна (RU); Сторожакова Анна Эдуардовна
Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ
Дата начала действия патента: 2004.11.01

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза) у больных с IIA,Б, IIIA,Б, IVA,B стадиями распространения злокачественного процесса с наличием неблагоприятных факторов риска. Для этого до начала лечения у больного берут 400 мл крови, выделяют плазму, забирают 15 мл аутоплазмы, инкубируют ее с 9×106 ME рекомбинантного интерферона a 2b в течение одного часа при t 37°C и вводят эндолимфатически больному в первый день лечения, оставшуюся аутоплазму делят на две равные части и хранят в холодильнике, во второй день лечения берут одну часть аутоплазмы и инкубируют при t 37°С в течение 30 минут с химиопрепаратами в стандартных дозах: доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин, вводят внутривенно капельно; указанную процедуру введения химиопрепаратов, инкубированных с аутоплазмой, повторяют в 9-й день лечения, при этом с 1-го по 10-й дни лечения вводят преднизолон внутрь 40 мг в сутки, при необходимости курс лечения повторяют. Способ позволяет проводить полихимиотерапию в полном объеме за счет снижения ее токсичности и иммуносупрессивного влияния, обусловленных предварительным эндолимфатическим введением интерферона до ее начала, приводящим к регрессии заболевания.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при химиотерапии лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза), у больных с IIA,Б, IIIA,Б, IVA,Б стадиями распространения злокачественного процесса с наличием неблагоприятных факторов риска.

Известен способ лечения лимфомы Ходжкина (см., руководство " Химиотерапия опухолевых заболеваний" под редакцией Переводчиковой Н. И., 2000 г., стр.234), сочетанием химиопрепаратов: доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин (схема ABVD), в качестве I линии химиотерапии, требующий продолжительной, многокурсовой терапии.

Длительные многокомпонентные схемы полихимиотерапии, в том числе схема ABVD, ограничены дозолимитированной токсичностью, связанной с угнетением гемопоэза, развитием мукозитов, диспептических расстройств, кардиотоксичностью, обладают иммуносупрессивным действием.

Известен "Способ лечения лимфопролиферативных заболеваний" (см. патент №2203667 от 10.05.03 БЮЛ. №13), отличающийся тем, что в 1 и 8-й дни лечения осуществляют плазмаферез, производят забор аутоплазмы в количестве 200-250 мл, проводят курс химиотерапии: винкристин - 1 мг, доксорубицин - 40-50 мг, циклофосфан - 600-800 мг, в 1 и 8 дни, цитостатики смешивают с аутоплазмой, инкубируют при t 37°C в течение 1 часа и вводят внутривенно капельно больному, лечение осуществляют на фоне применения преднизолона 40 мг/сутки с 1 по 14 дни внутрь или внутримышечно. Способ позволяет повысить эффективность лечения и использовать свойства аутоплазмы как модификатора действия химиопрепаратов, однако имеет выраженную токсичность, связанную с воздействием на быстрорпролиферирующие клетки крови и слизистой вызывает иммуносупрессию, забор аутоплазмы ограничен.

Известен "Способ лечения неходжскинских лимфом", (см. патент №2211695 от 10.09.03. Бюл. №25), взятый нами в качестве прототипа, отличающийся тем, что больным пожилого возраста, старше 60 лет, с неходжинскими лимфомами II-IV стадиями заболевания с массивным поражением абдоминальных и пахово-бедренных лимфоузлов проводят эндолимфатическую полихимиотерапию, в лимфатический сосуд тыльной части стопы вводят в 1-й и 8-й дни лечения смесь противоопухолевых препаратов в разовых дозах, в составе: циклофосфан - 1200 мг, метотрексат - 150 мг, а затем последовательно, в эти же дни, преднизолон - 60 мг и рекомбинантный интерферон-a 2b - Интрон-А в разовой дозе 9×106 МБ, через 2-3 недели курс повторяют. В результате проведенного лечения состояние больных улучшается, симптомы опухолевой интоксикации снижаются. Однако для достижения длительного и полного ответа на лечение современные схемы полихимиотерапии включают три и более компонентов, одним из которых обязательно является противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, введение которого эндолимфатически затруднительно из-за местного некротического действия.

Целью изобретения является уменьшение токсичности и иммуносупрессивного влияния полихимиотерапии, при повышении эффективности лечения больных лимфомой Ходжкина.

Поставленная цель достигается тем, что до начала лечения у больного берут 400 мл крови, выделяют плазму в количестве 200 мл, забирают 15 мл аутоплазмы, инкубируют ее с 9×106 ME рекомбинантного интерферона a 2b в течение одного часа при t 37°C и вводят эндолимфатически больному в первый день лечения, оставшуюся аутоплазму делят на две равные части и хранят в холодильнике при t +4°С, во второй день лечения берут одну часть аутоплазмы и инкубируют с химиопрепаратами при t 37°С в течение 30 минут в стандартных дозах: доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин, вводят внутривенно капельно, аналогичную процедуру повторяют в 9-й день лечения, при этом с 1-го по 10-й дни лечения применяют преднизолон внутрь 40 мг в сутки, при необходимости курс лечения повторяют.

Изобретение "Способ лечения лимфомы Ходжкина" является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины, при химиотерапии распространенного злокачественного процесса с наличием неблагоприятных факторов риска.

Новизна изобретения заключается в сочетанном применении эндолимфатического введения 9×106 ME рекомбинантного интерферона a 2b, инкубированного с аутоплазмой в первый день лечения с внутривенным капельным введением во 2-й и 9-й дни лечения химиопрепаратов в терапевтических дозах, инкубированных с аутоплазмой, на фоне ежедневного применения с 1-го по 10-й дни преднизолона внутрь.

Предварительное введение интерферона до начала химиотерапии позволяет повысить чувствительность опухолевых клеток к последующему введению цитостатиков, повышает общую специфическую и неспецифическую сопротивляемость организма, обладает иммуномодулирующим действием. Причем впервые у больных лимфомой Ходжкина применены интерфероны, введенные эндолимфатически. Эндолимфатический путь введения позволяет воздействовать непосредственно на лимфоциты, находящиеся в лимфатической системе, создавая в ней депо лекарственного средства. Впервые применена аутоплазма как растворитель интерферонов. При этом имеется биологический смысл в соединении интерферона с аутоплазмой, так как до 80% интерферонов a 2b связывается с белками плазмы, что повышает биологическую активность препарата. Вместе с тем применение собственной плазмы исключает иммунологические реакции с чужеродным белком, возможность инфицирования трансмиссионным путем. Такое сочетанное воздействие позволяет провести весь курс лечения химиопрепаратами в полных курсовых дозах, не ограничиваясь дозолимитированной токсичностью.

Способ лечения лимфомы Ходжкина является промышленно применимым, так как может быть использован в здравоохранении в медицинских учреждениях, научно-исследовательских онкологических институтах и онкологических диспансерах при лечении онкологических больных.

Примеры конкретного выполнения "Способа лечения лимфомы Ходжкина" на больных.

Больной Поташов В. А., 26 лет, история болезни №2259/т. Из анамнеза: болеет с октября 2003 года, когда появился сухой кашель, повысилась температура до 38°С, противовоспалительная терапия дала временный эффект. В течение 3-х месяцев периодические подъемы температуры, постоянный кашель. В январе 2004 года по скорой помощи госпитализирован в ГБ №4, где была произведена эксцизионная биопсия подкрыльцового лимфоузла слева. Гистологический анализ N6669-6678 04 "Лимфома Ходжкина - вариант с лимфоидным истощением, подвариант диффузного фиброза, в некоторых препаратах смешанно-клеточный вариант". Больной направлен в РНИОИ, госпитализирован в отделение химиогормонотералии 5 февраля 2004 года, в состоянии средней тяжести.

При поступлении жалобы на кашель, одышку, повышение температуры тела до 39°С, общую слабость, потливость, потерю веса, составившую 3 кг за последний месяц.

При клиническом обследовании в надключичных областях увеличены лимфоузлы от 1 до 2 см в диаметре, плотные, умеренно подвижные. В подкрыльцовой области слева, под послеоперационным рубцом лимфоузел 2 см в диаметре, ограниченно подвижный, справа - лимфоузлы конгломератного типа, неподвижные, 3,5×2,5 см. В паховых областях - множественные, плотные, отдельно лежащие, умеренно подвижные лимфоузлы размером от 1 до 2 см в диаметре.

В легких при аускультации на фоне жесткого дыхания - сухие и влажные хрипы в нижних отделах с двух сторон. Частота дыхательных движений 22 в минуту.

В общем анализе крови - лейкоциты 6,5×109/ л, П - 5, С - 75, Э - 2, М - 7, Лф - 11, СОЭ - 50 мм/ ч.

На ФЛО от 6.02.2004 определяются увеличенные лимфоузлы средостения с обеих сторон. В легочной ткани, больше слева, участки специфической инфильтрации.

УЗИ от 10.02.04: селезенка 13×7,3 см, неоднородной эхоструктуры; в мезогастрии лимфоузлы до 16 мм в диаметре.

Больному был установлен диагноз: лимфома Ходжкина, вариант с лимфоидным истощением, ct.IVB с поражением всех групп периферических лимфоузлов, медиастинальных, забрюшинных лимфоузлов, селезенки, ткани легких.

Проведено лечение. У больного до начала лечения забирали 400 мл крови, выделяли плазму в количестве 200 мл, 15 мл полученной аутоплазмы, инкубировали с 9×106 ME рекомбинантного интерферона a 2b - роферона А, в течение одного часа при t 37°C и вводили эндолимфатически больному в первый день лечения, оставшуюся аутоплазму делили на две равные части и хранили в холодильнике при t +4°С. Во второй день лечения брали одну часть аутоплазмы и инкубировали с химиопрепаратами при t 37°С в течение 30 минут в дозах: доксорубицин 50 мг, блеомицин 20 мг, винбластин 10 мг, дакарбазин 500 мг, вводили внутривенно капельно. Аналогичную процедуру повторили в 9-й день лечения. При этом с 1-го по 10-й дни лечения применяли преднизолон внутрь 40 мг в сутки. Лечение перенес без осложнений.

После первого введения химиопрепаратов нормализовалась температура, значительно уменьшилась одышка и кашель.

Проведено два курса терапии по аналогичной схеме. При обследовании жалоб не предъявляет, симптомы интоксикации регрессировали, прибавил в весе 5 кг. При пальпации периферические лимфоузлы не увеличены. В легких везикулярное дыхание.

На контрольной ФЛО 13.04.2004 №50: в легких без очагово-инфильтративных изменений. В динамике - уменьшение размеров лимфоузлов средостения и корней легких.

При УЗИ 19.04.2004: селезенка 11,8×5,8 см, однородной эхоструктуры, забрюшинные лимфоузлы не увеличены.

В анализе крови 20.04.2004: лейкоциты 5,6×109 /л, П - 3, С - 73, М - 4, Лф - 20, СОЭ - 7 мм/ч.

Динамика иммунного статуса представлена в таблице №1.

Больной Буланов О.В., 33 лет, история болезни №18084/р.

Из анамнеза: болеет с августа 2003 года, когда заметил увеличенные лимфоузлы на шее слева. В течение 4-х месяцев отмечал рост образования и в ноябре 2003 года обратился к врачу по месту жительства, направлен в РНИОИ. Произведена эксцизионная биопсия левого надключичного лимфоузла, гистологический анализ №716441 от 12.11.2003 "Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз".

Госпитализирован в отделение химиогормонотерапии для лечения 25.11.2003. При поступлении жалобы на наличие опухолевого образования на шее слева. При клиническом обследовании в подчелюстной области слева лимфоузел 1 см в диаметре, на шее слева множественные лимфоузлы плотно-элластичной консистенции, ограниченно смещаемые, от 1.5 до 2 см; в левой подключичной области плотные, конгломератного типа, несмещаемые лимфоузлы общим размером 4×3 см; в правой подкрыльцовой области два лимфоузла 1 и 1,5 см в диаметре, умеренно подвижные, плотно-элластичной консистенции.

При рентгенологическом обследовании, компьютерной томографии грудной клетки: вдоль аорты - лимфоузлы 0,5-1,0-1,5 см.

При УЗИ 12.11.2003: в нижнем полюсе левой доли щитовидной железы по задней поверхности гипоэхогенный узел 1×1,2 см.

Поставлен диагноз: лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз, ct.IVA с поражением шейно-надключичных, правых подкрыльцовых, медиастинальных лимфоузлов, щитовидной железы.

Проведено лечение. У больного до начала лечения забирали 400 мл крови, выделяли плазму в количестве 200 мл, 15 мл аутоплазмы, инкубировали с 9×106 ME рекомбинантного интерферона a 2b - роферона А, в течение одного часа при t 37°С и вводили эндолимфатически больному в первый день лечения, оставшуюся аутоплазму делили на две равные части и хранили в холодильнике при t +4°С. Во второй день лечения брали одну часть аутоплазмы и инкубировали с химиопрепаратами при t 37°С в течение 30 минут в дозах: доксорубицин 50 мг, блеомицин 20 мг, винбластин 10 мг, дакарбазин 500 мг, вводили внутривенно капельно. Аналогичную процедуру повторили в 9-й день лечения. При этом с 1-го по 10-й дни лечения применяли преднизолон внутрь 40 мг в сутки. Лечение перенес без осложнений.

После двух курсов лечения периферические лимфоузлы не увеличены. На контрольной компьютерной томограмме: щитовидная железа без патологии, вдоль аорты - два лимфоузла 0,8 и 1 см в диаметре.

Динамика иммунологических показателей представлена в таблице 1.

Таблица 1.
Динамика имунного статуса.
Показатели

имунного

статуса
Сроки исследования
Буланов Поташов
До лечения После лечения До лечения После лечения
Т-лимфоциты (%) 53 57 51 52
В-лимфоциты (%) 19 19 18 18
CD4+ (%) 26 36 20 30
CD8+ (%) 23 28 32 37
CD16+ (%) 16 14 16 23
РБТЛ, ФГА (%) 35 40 28 35
РБТЛ, КонА (%) 23 26 23 26
РБТЛ, ЛПС (%) 30 39 32 31
ЦИК (ед. опт. пл.) 51 32 57 12
ПМТМ (%) 32 40 29 32

Как видно из представленной таблицы у обоих больных отмечается повышение уровня Т-лимфоцитов с хелперно-индукторной и цитотоксической функцией, а также митогенного ответа Т-клеток на ФГА и КонА, что характеризует их функциональную активность. При этом происходит снижение уровня ЦИК и повышение активности моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы. Отмеченные изменения расцениваются как позитивные.

Технико-экономическая эффективность "Способа лечения лимфомы Ходжкина" заключается в том, что происходит регрессия заболевания в короткие сроки, улучшаются показатели непосредственных результатов лечения, качества жизни, улучшается иммунный статус организма. Снижение токсичности позволяет провести химиотерапию в полном объеме.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ лечения лимфомы Ходжкина, включающий химиотерапию, отличающийся тем, что до начала лечения у больного берут 400 мл крови, выделяют плазму, забирают 15 мл аутоплазмы, инкубируют ее с 9×106 ME рекомбинантного интерферона a 2b в течение одного часа при t=37°C и вводят эндолимфатически больному в первый день лечения, оставшуюся аутоплазму делят на две равные части и хранят в холодильнике, во второй день лечения берут одну часть аутоплазмы и инкубируют при t=37°С в течение 30 мин с химиопрепаратами в стандартных дозах: доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин, вводят внутривенно капельно; указанную процедуру введения химиопрепаратов, инкубированных с аутоплазмой, повторяют в 9-й день лечения, при этом с 1-го по 10-й дни лечения вводят преднизолон внутрь 40 мг в сутки, при необходимости курс лечения повторяют.

Версия для печати


вверх