СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА


RU (11) 2238731 (13) C2

(51) 7 A61K31/505, A61K31/7064, A61K31/196, A61K31/57, A61K35/30, A61K38/01, A61M1/34, A61P35/04 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.10.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000109410/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.04.14 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.04.14 
(45) Опубликовано: 2004.10.27 
(56) Аналоги изобретения: СТРАЖЕВ С.В. И ДР. Мембранный плазмаферез в комплексной детоксикации больных с метастазами в головной мозг, получающих высокодозную интратекальную химиогормонотерапию// Избранные вопросы онкологии. Мат. межд. науч.-практ. конф., Барнаул, 1999, с.331 и 332. RU 2013092 C1, 30.05.1994, описание. RU 2141325 C1, 20.11.1999, описание. СТРАЖЕВ С.В. и др. Высокодозная интратекальная химиогормонотерапия больных с метастатическим поражением головного мозга// Актуальные проблемы в онкологии. Тез. 3- го Дальневост. межд. симп., Владивосток, 1998, с.106 и 107. 
(72) Имя изобретателя: Стражев С.В. (RU); Плетнев Д.Д. (RU); Гончаренко В.Г. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Стражев Сергей Васильевич (RU); Плетнев Дмитрий Дмитриевич (RU); Гончаренко Валентина Гергардовна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 121357, Москва, ул.Кременчугская, 44, корп.1, кв.11, С.В.Стражеву 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА 
Изобретение относится к медицине, в частности к химиотерапии метастатических поражений головного мозга. Способ включает интратекальное введение метотрексата в количестве 1,2-2,5 мг на кг веса больного в сочетании с цитозаром в количестве 3-5 мг на кг веса и гидрокортизоном в количестве 125 мг с предварительной дегидратацией головного мозга и внутривенным введением церебролизина. Со второго дня после введения химиопрепаратов проводят 1-2 сеанса плазмафереза. Препараты вводят трехкратно с интервалом в 7 дней, в дальнейшем 1 раз в месяц трехкратно. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения токсических осложнений химиотерапии. 2 з.п.ф-лы, 1 табл. 



ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, в частности к химиотерапии метастатических поражений головного мозга.

Известен способ химиотерапевтического воздействия на организм при интратекальном введении метотрексата в количестве 0,25 мг на кг веса (Методические рекомендации по химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга. Утверждено бюро президиума Ученого Медицинского Совета Минздрава УССР 27 октября 1975, 12-13 с.).

Недостатком способа является его невысокая эффективность.

Известен способ химиотерапевтического воздействия при эндолюмбальном (интратекальном) введении метотрексата (А.П.Ромоданов, Ю.А.Зозуля, Ю.Д.Соснов. Метастатические опухоли головного мозга. - Киев: Здоровье, 1973, 172 с.).

Недостатком способа является также его невысокая эффективность. Известен способ лечения нейролейкемии интратекальным введением метотрексата в дозе 12,5 мг/м2 (0,35 мг/кг веса) (Под ред. Н.И.Переводчиковой Противоопухолевая химиотерапия. Справочник, Москва, 1996, 28 с.).

Известен способ лечения поражения оболочек мозга при лейкозе интратекально цитозаром в дозе 30-50 мг/м2 (1,5 мг/кг веса) один, два или три раза в неделю (А.М.Гарин, А.В.Хлебнов. Справочник практической химиотерапии опухолей, Москва, 1995, 59 с.).

Известно лечение метастазов рака и меланом в головной мозг применением кортикостероидов (А.П.Ромоданов, Ю.А.Зозуля, Ю.Д.Соснов. Метастатические опухоли головного мозга. - Киев: Здоровье, 1973, 172 с.).

Недостатком способов является также их невысокая эффективность.

Задачей изобретения является удлиннение ремиссии опухолевого процесса в головном мозге и увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных.

Задача решается тем, что в способе лечения метастатических поражений головного мозга, включающем химиотерапевтическое воздействие на организм при интратекальном (эндолюмбальном) введении, метотрексат в спинно-мозговой канал вводят в мегадозах 1,2-2,5 мг/кг веса тела в сочетании с цитозаром 3-5 мг/кг веса тела и гидрокортизоном в количестве 125 мг.

Задача решается тем, что для профилактики острого отека мозга и, как следствие, судорог при мегадозном введении метотрексата и цитозара перед процедурой проводят лекарственную дегидратацию головного мозга с внутривенным введением церебролизина.

Задача решается также тем, что для уменьшения общетоксического действия со 2 дня после введения химиопрепаратов проводят 1-2 сеанса плазмофереза.

Задача решается также тем, что препараты вводят трехкратно с интервалом в 7 дней, в дальнейшем раз в месяц трехкратно.

Установлено, что в способе лечения метастатических поражений головного мозга введением химиопрепаратов в ликвороносное русло (интратекально, эндолюмбально) достигается наиболее полная утилизация антибластического агента, тогда как при ином системном (внутривенном, внутримышечном, пероральном) введении такие факторы, как биологический гематоэнцефалический барьер, высокое разведение препарата в плазме, связывание с белками плазмы, дезактивация в печени и других тканях, препятствуют проникновению и созданию эффективной концентрации препарата в головном мозге. Повышение доз препаратов при системном воздействии ограничивается общетоксическими реакциями. Наличие биологического гематоэнцефалического барьера позволяет избежать попадания высоких доз интратекально введеных химиопрепаратов в кровеносное русло и уменьшить тяжесть общетоксических осложнений. Таким образом, интратекальное введение является наиболее патогномоничным путем в лечении метастазов в головной мозг. Препарат введенный данным способом распространяясь по спинно-мозговой жидкости к зоне резорбции как в силу диффузии, так и благодаря дыхательным колебаниям ликвора может проникать в отдаленные участки новообразования, воздействуя на зону его инфильтративного роста. Наиболее пригодными и безопасными для интратекального введения являются препараты метотрексат и цитозар (цитозина арабинозид). Ограничением к применению интратекально метотрексата является превышение вводимой дозы более 0,35 мг/кг в связи с нередким развитием острого отека мозга и генерализованных судорог. Ограничением к применению интратекально цитозара является развитие арахноидитов при превышении дозы 50 мг/м2 (1:5 мг/кг веса). Принцип ограничения к применению такой терапии связан с побочными реакциями и осложнениями как со стороны ЦНС (отек мозга, судороги, арахноидиты), так и общетоксическими реакциями, что объясняется проникновением достаточно высоких доз химиопрепаратов из ликвора в кровеносное русло в связи с подавлением защитной функций системы ячей (депрессия ячей) субарахноидального пространства - одного из компонентов гематоэнцефалического барьера при токсическом а также механическом воздействии бластоматозного процесса. Но при методически правильной подготовке к введению препаратов можно уменьшить или избежать указанных осложнений.

В предлагаемом способе лечения применяли вышеописанные препараты в мегадозах (метотрексат 1,2-2,5 мг/кг веса и цитозар 3-5 мг/кг веса). Для профилактики острого отека мозга использовали дегидратационную лекарственную терапию в комплексе с внутривенным введением церебролизина в течение не менее 7 дней до интратекального введения препаратов. Церебролизин повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга, защищает нейроны от повреждающего действия лактацидоза, предотвращает образование свободных радикалов и снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов, повышает переживаемость и предотвращает гибель нейронов в условиях гипоксии и ишемии, снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамата). С той же целью химиопрепараты вводили в ликвороносное русло в сочетании с гидрокортизоном – 125 мг на введение. Гидрокортизон предотвращает или ослабляет вазогенный отек мозга в связи со стабилизирующим влиянием на мембраны клеток эндотелия сосудов мозга и защитную функцию системы ячей и, как следствие, нормализует проницаемость гематоэнцефалического барьера и предотвращает проникновение осмотически-активных веществ и воды во внеклеточное пространство. Кроме того, гидрокортизон, обладая выраженным противовоспалительным действием, предотвращает развитие реактивных арахноидитов на введение химиопрепаратов.

Для уменьшения общетоксического действия проводимой мегадозной химиотерапии наряду с традиционными методами лекарственной детоксикации использовали плазмоферез с применением плазмофильтра ПФМ-800 (ЗАО "Плазмофильтр", С-Петербург) с проведением 1-2 сеансов с перерывом в 3 суток, начиная со 2 дня после введения химиопрепаратов. При проведении каждого сеанса удалялось до 800 мл плазмы. Преимуществом использования плазмофильтра перед дискретными методами плазмофереза являлось лучшая переносимость этого инвазивного метода у данной категории тяжелобольных в связи с минимальными нарушениями гемодинамики при одномоментном заборе плазмы и замещении адекватной дозой плазмозаменителя. Использование плазмофереза позволило значительно снизить частоту и тяжесть общетоксических реакций. Процент осложнений распределился следующим образом: лейкопения I-II степени - 40%, тяжелые лейкопении и тромбоцитопении не наболюдались, стоматит - 20%, функции печени и почек существенно не страдали.

Предлагаемый способ мегадозной химиотерапии эффективна у большинства больных с метастазами в головной мозг с различной гистиоструктурой опухолей на различных стадиях опухолевого процесса.

Пример. По предлагаемому способу было пролечено 24 больных злокачественными заболеваниями с метастазами в головной мозг (таблица).



Влияние лечения на метастатический процесс существенное. Положительный эффект по данным компьютерной томографии (КТ) или ядерно-магнитно-резонансной томографии (ЯМР) головного мозга наблюдался у 42% больных. Стабилизация процесса наступила у 42% больных. Регресс неврологической симптоматики мы наблюдали у всех больных с положительным эффектом и стабилизацией процесса. Отсутствие эффекта у 16% больных (прогрессирование симптоматики и летальный исход).

Средний показатель выживаемости достиг 33 недели у больных с положительным эффектом, 23 недели - со стабилизацией процесса, 5 недель у больных, не реагирующих на лечение.

Эффективность метода оценивалась клинически (общее состояние больных, регресс неврологической симптоматики, исчезновение опухолевых клеток в ликворе) и по данным инструментальных методов исследования: КТ, ЯМРТ головного мозга (таблица). Исследования проводили до, через один, три и шесть месяцев после начала лечения.

Препараты вводились интратекально (в спинно-мозговой канал) в следующих дозировках: цитозар от 3 до 5 мг/кг массы тела больного, метотрексат от 1,2 до 2,5 мг/кг массы тела больного на введение в сочетании со 125 мг гидрокортизона. Препараты вводились трехкратно с интервалом в 7 дней, а в дальнейшем один раз в месяц трехкратно. За 7-10 суток до введения химиопрепаратов назначалась дегидратационная терапия (маннитол, низкомолекулярные декстраны, 40%-ный раствор глюкозы, мочегонные препараты, эуфиллин, и др.), в/в капельные инфузии церебролизина 10 мл, при регистрируемой на ЭЭГ судорожной готовности - финлепсин или другие противосудорожные средства. Премедикация в день введения - дексаметазон 8 мг в/м, антигистаминные препараты, по показаниям - реланиум внутривенно. Эвакуация ликвора адекватно вводимому интратекально объему препаратов (5-15 мл при значительном (более 10 мл) объеме - парциально). Забор ликвора для клинического и цитологического исследования. Введение расчетных доз препаратов в разведении 1:1 с водой для инъекций.

Процент осложнений рассчитывался в группе больных со стабилизацией процесса и положительным результатом лечения:

а) стоматит II-III степени тяжести наблюдался у 50% больных. Для его предупреждения назначался лейковорин по 6 мг/м каждые 6 часов в течение 2-3 суток.

б) лейкопения - у 70% больных, нормализация в среднем к 40 дню.

в) тромбоцитопения Ill-IV степени - у 30% больных, нормализация к 36 дню.

Купировались эти осложнения применением колониестимулирующих факторов и заместительным переливанием лейкотромбомассы.

Таким образом, данный способ интратекального введения химиопрепаратов довольно удовлетворительно переносится больными, ближайшие и отдаленные осложнения купируются по общим принципам назначением соответствующего симптоматического лечения. 



ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ лечения метастатических поражений головного мозга, включающий химиотерапевтическое воздействие при интратекальном введении метотрексата и цитозара, отличающийся тем, что в спинномозговой канал вводят метотрексат в количестве 1,2-2,5 мг на 1 кг веса больного в сочетании с цитозаром в количестве 3-5 мг на 1 кг веса и гидрокортизоном в количестве 125 мг с предварительной дегидратацией головного мозга и внутривенным введением церебролизина.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что со второго дня после введения химиопрепаратов проводят 1-2 сеанса плазмафереза.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что препараты вводят трехкратно с интервалом в 7 дней, в дальнейшем 1 раз в месяц трехкратно.