СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МАТКИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МАТКИ


RU (11) 2185858 (13) C1

(51) 7 A61M5/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.07.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001104522/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.02.20 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.02.20 
(45) Опубликовано: 2002.07.27 
(56) Аналоги изобретения: СУВОРОВА Ю.В. и др. Регионарная болюсная химиотерапия при раке матки. В: Современная лучевая диагностика и терапия. - Челябинск: 1997, с. 149-151. RU 2163100 C1, 20.02.2001. ХОЛИН В.В., ЛУБЕНЕЦ Э.Н. Стандартизация методов лечения рака шейки матки 1 стадии. В: Стандартизация методов лучевой терапии. - Л.: 1991, с. 80 и 81. PATTON TJ JR et al. Five-year survival in patients given intra-arterial chemotherapy for advanced squamous carcinoma of the cervix and vagina. Gynecol Oncol. - 1991, Jul; 42(1): 54-9. 
(71) Имя заявителя: Центральный научно-исследовательский рентгено- радиологический институт 
(72) Имя изобретателя: Суворова Ю.В.; Таразов П.Г.; Жаринов Г.М.; Агафонова М.В. 
(73) Имя патентообладателя: Центральный научно-исследовательский рентгено- радиологический институт 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 70/4, ЦНИРРИ, В.П.Черепановой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ МАТКИ 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкогинекологии, и может быть использовано для лечения злокачественных опухолей матки. Проводят катетеризацию внутренних подвздошных артерий поочередно во время одной ангиографической процедуры доступом из одной бедренной артерии. Осуществляют эмболизацию подвздошных артерий. Проводят болюсное введение в каждую из них химиопрепаратов в смеси с мелко нарезанной гемостатической губкой. В течение 1-2 ч до и 1,5-2 ч после введения химиопрепаратов проводят детоксикационную терапию. Через 2-3 недели после регионарной болюсной химиотерапии дополнительно осуществляют лучевую терапию. Способ позволяет снизить травматичность и уменьшить интраоперационные осложнения. Это повышает эффективность лечения. 2 з.п. ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, точнее к онкогинекологии, и может найти применение при лечении местнораспространенных злокачественных опухолей шейки и тела матки.

Злокачественные опухоли матки занимают четвертое, а шейки матки - одно из первых мест среди онкологических заболеваний по показателям заболеваемости и смертности у женщин. Несмотря на широкое внедрение методов ранней диагностики, не менее 30-50% случаев заболевания выявляются в III-IV стадии, когда эффективность всех существующих методов лечения в значительной степени снижается. Рецидив заболевания диагностируется в течение первых двух лет после начала лечения у 5-30% больных с III-IV стадиями, а 1-летняя выживаемость составляет 10-15%. Именно для этой категории больных разработка новых и совершенствование существующих методов лечения представляет наибольшую актуальность. Этой проблеме и посвящено настоящее изобретение. И хотя оно касается лечения опухолей шейки и тела матки, предлагаемый нами способ в равной степени может использоваться при лечении и других опухолей органов малого таза.

Одним из основных методов лечения рака шейки и тела матки является лучевая терапия. Она осуществляется разными схемами: дистанционным облучением опухоли в дозе 2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) от 40 до 70 Гр или сочетанием внутриполостного облучения на первичный очаг в дозе 5-8 Гр 1-2 раза в неделю до СОД 42-56 Гр и дистанционного на область регионарного метастазирования в дозе 2 Гр 4 раза в неделю до СОД 40-44 Гр. Однако, в случае значительного местного распространения опухоли, использование лучевой терапии как самостоятельного варианта лечения часто оказывается недостаточным [Романчишен А. В. , Жаринов Г.М. "Курс онкологии", С.Петербург, 1999 г., С. 256.].

Наиболее широкоиспользуемым методом лечения местнораспространенных опухолей шейки и тела матки является комбинация лучевой и системной химиотерапии. Так, при раке матки чаще всего используют препараты платины, доксорубицин и циклофосфан. Однако эти препараты обладают высокой системной токсичностью и могут вызвать миелосупрессию, привести к нефро- и нейропатии, а также к токсическим поражениям слизистых оболочек и почечной недостаточности.

Известны способы регионарного введения цитостатиков, обеспечивающие при относительно низкой общей токсичности создание в опухоли высокой концентрации химиопрепарата, обусловленной прохождением его по кровеносной системе опухоли. Непосредственное введение химиопрепарата в артерии, питающие опухоль, позволяет снизить системную токсичность примерно вдвое.

Более близким к предлагаемому является способ лечения опухолей шейки матки посредством сочетания регионарной химиотерапии с лучевым воздействием [Thomas J. Et al., Gynecologic Oncology, 1991, 42, Р.54-59]. Способ заключается в том, что выполняют билатеральную катетеризацию бедренных артерий. Катетеры устанавливают в передние порции внутренних подвздошных артерий (ВПА) и через них в течение 24 часов вводят 30 мг/м2блеомицина, затем еще в течение 24 часов 100 мг/м2 цис-платина, 2 мг винкристина внутривенно болюсно и 10 мг/м2 митомицина внутриартериально. В течение всей процедуры химиотерапии больной внутриартериально вводят 2 л физиологического раствора. После удаления катетеров пациентке необходимо не менее 12 часов находиться в горизонтальном положении. Через 4-6 недель после регионарного введения цитостатиков осуществляют лучевую лечение в виде фотонной терапии в суммарных дозах 40-50 Гр или нейтронной терапии до 60 Гр. При необходимости регионарную химиотерапию через 3-4 недели повторяют.

Этот способ обеспечивает частичный ответ (уменьшение опухоли более 50%) в 52%, полный ответ (полное исчезновение опухоли) в 24%, стабилизацию 24% и прогресирование опухоли 4%. 5-летняя выживаемость составила 30%.

Однако серьезным недостатком этого способа является травматичность процедуры и риск осложнений, связанных с артериальной пункцией и нахождением катетера в обеих бедренных артериях в течение длительного времени, что не исключает возможности тромбоза магистральных сосудов, кровотечений, образования гематом или ложной аневризмы в месте пункции.

Наиболее близким к предлагаемому является "Способ регионарной болюсной химиотерапии при раке матки" (Ю.В. Суворова и др.. Материалы научно-практической конференции "Современная лучевая диагностика и лучевая терапия", 1997, с. 149-151, г. Челябинск), взятый нами в качестве прототипа.

Способ заключается в том, что больной выполняют артериографию таза, на ангиограммах оценивают степень васкуляризации и источники кровоснабжения опухоли. Затем доступом из одной бедренной артерии осуществляют поочередно катетеризацию внутренних подвздошных артерий (ВПА). После установки катетера в устье питающего опухоль сосуда в течение 10 минут под контролем рентгеноскопии вводят химиопрепараты. В зависимости от гистологической картины опухоли используют цис-платин (75-120 мг), доксорубицин (25-60 мг), циклофосфан (400-600 мг), при этом доза вводимого химиопрепарата зависит от гематологических показателей. При гиперваскулярном характере опухоли осуществляют эмболизацию передних порций ВПА частицами поливинилалкоголя (айвалона) или мелко нарезанной гемостатической губкой. При невозможности селективной катетеризации висцеральных ветвей ВПА перед введением химиопрепаратов и мелких частиц эмболизата в запирательную и верхнюю ягодичные артерии устанавливают металлические спирали. После выполнения процедуры, время которой составляет в среднем 1,5 часа, катетер удаляют. В течение последующих 2-3 дней у больных отмечаются незначительные диспептические расстройства в виде тошноты и рвоты, тянущие боли внизу живота и подъем температуры до 38oC.

По сравнению с вышеизложенным способом прототип значительно менее травматичен за счет доступа из одной бедренной артерии и болюсного введения химиопрепаратов, в 2-3 раза сокращающего время процедуры. Однако массивное введение химиопрепаратов, несмотря на эмболизацию подвздошных артерий, вызывает общее токсическое действие, при этом степень выраженности токсических проявлений связана с дозой вводимых химиопрепаратов. Кроме того, выполнение одного химиотерапевтического лечения в способе-прототипе, особенно в далеко зашедших стадиях заболевания, обладает недостаточным противоопухолевым действием и нередко приводит к рецидиву заболевания.

Технический результат настоящего изобретения состоит в усилении противоопухолевого и снижении токсического действия за счет дополнительного проведения лучевой и детоксикационной терапии.

Этот результат достигается тем, что в известном способе лечения злокачественных опухолей матки, включающем катетеризацию внутренних подвздошных артерий поочередно во время одной ангиографической процедуры доступом из одной бедренной артерии, последующую эмболизацию подвздошных артерий и болюсное введение в каждую из них химиопрепаратов в смеси с мелко нарезанной гемостатической губкой, согласно изобретению в течение 1-2 часов до и 1,5-2 часов после введения химиопрепаратов проводят детоксикационную терапию, а через 2-3 недели после регионарной болюсной химиотерапии дополнительно осуществляют лучевую терапию.

Целесообразно лучевую терапию осуществлять сочетанием внутриполостного облучения первичного очага в дозе 7 Гр 1 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 42-49 Гр и дистанционной терапии на область регионарных лимфатических узлов в дозе 2 Гр 4 раза в неделю до суммарной дозы 40-44 Гр.

Целесообразно также в качестве химиопрепаратов использовать 100-150 мг цис-платина, 1 г циклофосфана и 40-60 мг доксорубицина с добавлением 0,25-0,5 см3 мелко нарезанной гемостатической губки на 100 мл раствора химиопрепаратов.

Проведение детоксикационной терапии в течение 1-2 часов до и дополнительно в течение 1,5-2 часов после болюсного введения химиопрепаратов снижает возможное общее токсическое действие их на организм больного, исключая при этом разведение химиопрепаратов в момент их болюсного введения, предпринимаемого с целью повышения и пролонгирования противоопухолевого действия.

Дополнительное проведение лучевой терапии безусловно усиливает противоопухолевое действие, а осуществление ее через 2-3 недели после курса регионарной химиотерапии обусловлено временем восстановления показателей крови. Как нами показано при лечении больных, 2-3 недели являются оптимальным сроком для ее начала без риска серьезных осложнений со стороны крови. Более позднее проведение лучевой терапии, как правило, снижает результативность лечения.

Выполняя различные традиционные схемы лучевого лечения, мы отдаем предпочтение сочетанной лучевой терапии, включающей в себя внутриполостное облучение первичного очага 1 раз в неделю в дозе 7 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 42-49 Гр и дистанционное с двух противоположных полей 4 раза в неделю в дозе 2 Гр до СОД 40-44 Гр.

Использование нами в качестве химиопрепаратов цис-платина, циклофосфана и доксорубицина в рекомендуемых дозах обусловлено наибольшей чувствительностью к ним опухолей шейки и тела матки.

Как показали наши клинические наблюдения, выполненные к настоящему времени у 43 больных раком шейки и тела матки комбинации лучевой терапии с болюсным введением химиопрепаратов и выполнением детоксикационной терапии в предлагаемых нами режимах позволили нам впервые добиться частичного и полного ответа на лечение у 80% больных III-IV ст. опухолевого процесса и двухлетней выживаемости таких больных в 58%, что выгодно отличает предлагаемый способ от известных.

При обнаружении продолженного роста опухоли целесообразно повторное проведение интервенционной процедуры через 3-4 недели, что повышает надежность лечения.

Сущность способа заключается в следующем.

Больной с верифицированным диагнозом рака шейки и/или тела матки выполняют прегидратацию путем внутривенного введения в течение 1-2 часов растворов Рингера, глюкозы и хлористого натрия и в ангиографическом кабинете проводят регионарную болюсную химиотерапию, для чего доступом из одной бедренной артерии (например, правой) по Сельдингеру осуществляют катетеризацию аорты. На серии ангиограмм отмечают участок гиперваскуляризации в проекции органа, подлежащего воздействию. После диагностического этапа исследования катетер заменяют на другой и устанавливают его в передней порции левой ВПА. В течение последующих 5-7 минут вводят 50-75 мг цис-платина, 0,5 г циклофосфана и 20-30 мг доксорубицина в 50 мл физиологического раствора с добавлением к нему 0,25 см3 мелко нарезанной гемостатической губки, после чего ВПА эмболизируют той же губкой. После этого тот же катетер перемещают в переднюю порцию правой ВПА, вводят те же химиопрепараты в таком же объеме и так же эмболизируют ВПА. По окончании процедуры катетер удаляют и после осуществления гемостаза накладывают асептическую давящую повязку на область пункции. После перевода больной в клиническое отделение ей в течение 1,5-2 часов проводят постгидратацию путем внутривенного введения растворов Рингера, хлористого натрия и маннитола.

Через 2-3 недели больной проводят сочетанную лучевую терапию, а через 3-4 недели после нее при необходимости повторяют регионарную химиотерапию в тех же режимах.

Сущность способа поясняется примером.

Больная Б. , 62 года, поступила на отделение гинекологии клиники ЦНИРРИ 07.09.99 с жалобами на ноющие боли внизу живота, пояснице и кровянистые выделения из половых путей в течение последнего года.

При осмотре в зеркалах: шейка разрушена опухолью и обильно кровоточит.

При вагинальном и ректальном осмотре: шейка гипертрофирована, дно матки не пальпируется, параметрии справа несколько инфильтрированы, а слева инфильтрация доходит до стенок таза.

По результатам гистологического исследования от 9.09.99 - умеренно-дифференцированная аденокарцинома.

22.09.99 выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) - установлено увеличение матки до 120 мм в длину, тело в поперечнике - 60 мм, шейка расширена до 50х49 мм. Полость матки расширена, стенка ифильтрирована опухолью, толщина миометрия - 10 мм. Цервикальный канал окклюзирован. Слева конгломерат лимфатических узлов 30х25 мм, справа (у стенок таза) - 20х20 мм.

На основании данных объективного обследования больной установлен диагноз: опухоль шейки матки с переходом на тело lll ст (T3NХM0). Умеренно-дифференцированная аденокарцинома эндометрия и шейки матки.

Несмотря на наличие у пациентки хронического кровотечения 27.09.99 показатель гемоглобина у нее составил 117 г/л, число эритроцитов - 3,91012/л, лейкоцитов - 5,6109/л, тромбоцитов 27310%, что позволило начать ей специфическое лечение. 28.09.99 больной проведена регионарная химиотерапия. Для этого за 2 часа до ангиографической процедуры больной в течение 1 часа ввели внутривенно 200,0 мл - 5% раствора глюкозы, 400 мл р-ра Рингера, 500 - мл 0,9% р-ра хлористого натрия. В кабинете ангиографии доступом из правой бедренной артерии по Сельдингеру осуществили катетеризацию аорты. На серии ангиограмм отметили участок гиперваскуляризации в проекции матки, кровоснабжающейся из ветвей передних порций ВПА. После этого катетер заменили на другой и установили его в передней порции левой ВПА. В течение последующих 5 мин ввели 50 мг цис-платина, 0,5 г циклофосфана и 30 мг доксорубицина в 50 мл физиологического раствора в смеси с 0,25 см3 мелко нарезанной гемостатической губки, смоченной в 96o этаноле, после чего тот же катетер был перемещен в переднюю порцию правой ВПА и введен такой же раствор с губкой и в таком же объеме. По окончании введения химиопрепаратов катетер удалили и после осуществления гемостаза наложили асептическую давящую повязку на область правого паха. В отделении больной внутривенно ввели 400 мл р-ра Рингера, 400 мл - 0,9% р-ра хлористого натрия и 400 мл маннитола в течение 1,5 часов. В ближайшие сутки больную беспокоили умеренные боли в области малого таза и тошнота, кровянистых выделений из половых путей не было.

Через 20 часов после регионарной терапии (29.09.99) была снята давящая повязка, наложенная после удаления катетера. В области пункции пульсация бедренной артерии отчетливая, цвет кожного покрова не изменен, патологических образований в проекции пунктируемого сосуда не отмечено.

Болевой синдром в области малого таза прошел самостоятельно в течение последующих двух дней. Через 6 дней после процедуры (04.10.99) отмечено незначительное снижение показателя гемоглобина до 104 г/л, числа эритроцитов - 3,51012/л, лейкоцитов - 2,7109/л, тромбоцитов - 210109/л. После нормализации картины крови 11.10.99, на 13-е сутки после проведения регионарной терапии (показатель гемоглобина - 115 г/л, число эритроцитов - 3,91012/л, лейкоцитов - 4,1109/л, тромбоцитов - 259109/л) начата сочетанная лучевая терапия. Проведено 6 сеансов внутриполостного облучения на зону первичного очага по 7 Гр 1 раз в неделю до суммарной дозы 42 Гр. И 20 сеансов дистанционого облучения с двух противоположных полей на зону регионарных лимфатических узлов по 2 Гр 4 раза в неделю до суммарной дозы 40 Гр.

По данным МРТ (13.10.99) отмечено уменьшение размеров матки до 100 мм (тело в поперечнике 50 мм, шейка 40х43 мм). Цервикальный канал визуализируется протяженностью 30 мм.

28.10.99 (через месяц после проведенного курса регионарной терапии) при гистологическом исследовании аспирата из полости матки обнаружены единичные опухолевые клетки, а в соскобе из шейки матки отмечены единичные дистрофизированные голые ядра среди лейкоцитов. При осмотре в зеркалах: шейка матки сформирована, эластична, не гиперемирована.

При повторном гистологическом исследовании 19.11.99 выявлены атипичные клетки, подозрительные на опухолевые, среди лейкоцитов и эритроцитов.

02.12.99 при осмотре в зеркалах: шейка с легкими явлениями лучевого эпителиита, слизистая влагалища легко ранима, при вагинальном и ректальном осмотре: шейка эластична, длиной до 1,5 см, тело матки несколько увеличено, ограничено, смещаемо. Справа параметрий свободен. Слева инфильтрация сохраняется до стенок таза. При гистологическом исследовании 03.12.99 опухолевые элементы не обнаружены. Больная выписана в удовлетворительном состоянии 03.12.99. Результат лечения расценен как первичное клиническое излечение.

При контрольном осмотре в ноябре 2000 г. данных за рецидив заболевания не получено.

К настоящему времени вышеописанным способом проведено лечение 43 больных раком шейки и тела матки III-IV ст. с положительным результатом. Постэмболизационных осложнений не отмечено. Частичный и полный ответ на лечение отмечен у 80% больных, а двухлетняя выживаемость составила 58%.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ, главным из которых является значительное снижение общего токсического действия за счет дополнительного проведения детоксикационной терапии. Кроме того, комбинация лучевой терапии с болюсным введением химиопрепаратов обеспечивает наиболее эффективное противоопухолевое действие.

Предлагаемый способ разработан в отделении ангиографии ЦНИРРИ МЗ РФ и прошел клиническую апробацию у 43 больных с положительным результатом. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения злокачественных опухолей матки, включающий катетеризацию внутренних подвздошных артерий поочередно во время одной ангиографической процедуры доступом из одной бедренной артерии, последующую эмболизацию подвздошных артерий и болюсное введение в каждую из них химиопрепаратов в смеси с мелко нарезанной гемостатической губкой, отличающийся тем, что в течение 1-2 ч до и 1,5-2 ч после введения химиопрепаратов проводят детоксикационную терапию, а через 2-3 недели после регионарной болюсной химиотерапии дополнительно осуществляют лучевую терапию.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лучевую терапию осуществляют путем внутриполостного облучения первичного опухолевого очага в дозе 7 Гр 1 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 42-49 Гр и дистанционной гамма-терапии на область регионарных лимфатических узлов в дозе 2 Гр 4 раза в неделю до суммарной очаговой дозы 40-44 Гр.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве химиопрепаратов используют 100-150 мг цис-пластина, 1 г циклофосфана и 40-60 мг доксорубицина с добавлением 0,25-0,5 см3 мелко нарезанной гемостатической губки на 100 мл раствора химиопрепаратов.