ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2290078

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РЕЦИДИВА СЕРОЗНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

Имя заявителя:  
Имя изобретателя:  Новичков Евгений Владимирович (RU); Вотинцев Алексей Александрович (RU); Ефремов Олег Тихонович (RU) 
Имя патентообладателя: Новичков Евгений Владимирович (RU) 
Адрес для переписки: 613012, Кировская обл., Кирово-Чепецкий р-н, с.Кстинино, ул.Профсоюзная, 7а, кв.3, А.А.Вотинцеву 
Дата начала действия патента:  2005.07.25 

Изобретение относится к области медицины, в частности онкологии, и предназначено для диагностики до клинической манифестации рецидива серозного рака яичников после проведенного радикального лечения. Может быть использовано в повседневной практике патологоанатомических отделений больниц, онкологических диспансеров, специализированных центров и НИИ. Вероятность развития рецидива представлена дихотомической переменной, вычисляемой по формуле, определяемой логистической регрессией, включающей комбинацию нескольких переменных, которыми являются морфологические параметры опухоли, а именно площадь опухолевой клетки, средняя плоидность ядер опухолевых клеток, уровень экспрессии р53, уровень экспрессии рецепторов эстрогена, уровень экспрессии PCNA. Способ позволяет осуществить прогноз повторного ракового роста по морфологическим характеристикам первичной опухоли до клинического появления рецидива.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и предназначено для диагностики до клинической манифестации рецидива серозного рака яичников после проведенного радикального лечения.

Известен клинический способ прогнозирования ранних рецидивов или/и метастазов рака шейки матки [1], основанный на определении соотношения абсолютного числа лимфоцитов к абсолютному числу моноцитов периферической крови при сочетанной лучевой терапии с последующим делением полученного соотношения на 4,05. При значениях полученного результата выше единицы констатируют отсутствие вероятности рецидива заболевания в течение первого года наблюдения, а при значениях ниже единицы констатируют наличие продолженного роста опухоли и возникновение рецидива рака в первый год после лечения. Однако этот способ может быть использован только при раке шейки матки и неприменим к карциномам другой локализации, кроме того, результат не отражает степени вероятности положительного или отрицательного результата по истечение года безрецидивного периода.

Также известен способ прогнозирования рецидива рака молочной железы [2], основанный на биохимическом исследовании менопаузальных больных после комплексного лечения. Развитие рецидива констатируют при снижении соотношения концентрации эстриола к концентрации эстрона и эстрадиола в моче в зависимости от длительности безрецидивного периода. Следует отметить, что способ применим только при раке молочной железы у женщин в постменопаузе и использует параметры, определяемые при биохимическом исследовании.

Наиболее близкий способ описан в [3]. Он заключается в том, что прогноз развития рецидива рака эндометрия выставляется по значению коэффициента соотношения катепсина Д и кислотостабильных ингибиторов, определяемых при помощи биохимического исследования в ткани злокачественной опухоли и эндометрия. При уровне коэффициента, превышающем показатели, характерные для ткани интактного эндометрия, более чем в 2,4-2,8 раза, прогнозируют развитие рецидива рака эндометрия в срок до 6 месяцев.

Недостатками способа являются невозможность использования при раке яичников, прогностическое суждение не носит вероятностного характера, а используемые параметры требуют проведения специфических биохимических методов.

Сущность изобретения заключается в том, что прогноз наступления рецидива устанавливается на основании значения вероятности, вычисленной по формуле, определенной с помощью логистической регрессии. В формулу входит комбинация нескольких переменных, являющихся морфологическими параметрами опухоли.

Техническим результатом изобретения является возможность прогноза повторного ракового роста по морфологическим характеристикам первичной опухоли до клинического появления рецидива, а также возможность использования его при планировании тактики ведения больных, а также в выборе метода лечения.

Способ реализуется следующим образом: определяются такие параметры опухоли, как 

  • площадь опухолевой клетки, 

  • средняя плоидность ядер опухолевых клеток, 

  • уровень экспрессии р53,

  •  уровень экспрессии рецепторов эстрогена, 

  • уровень экспрессии PCNA.


Площадь раковой клетки измеряется окуляром-микрометром или анализатором телевизионного изображения в мкм2.

Средняя плоидность ядер опухолевых клеток измеряется фотометром в единицах количества наборов хромосом, с.

Величина экспрессии р53 выражается в баллах: отсутствие экспрессии р53 в опухолевых клетках - 0 баллов; экспрессия р53 выявлена в 1-10% клеток - 1 балл; р53 визуализируется в 11-50% клеток опухоли - 2 балла; р53 определяется в 51-100% раковых клеток - 3 балла.

Уровень экспрессии рецепторов эстрогена выражался в баллах: отсутствие экспрессии рецепторов эстрогена в опухолевых клетках - 0 баллов; экспрессия рецепторов эстрогена выявлена в 1-10% клеток - 1 балл; рецепторы эстрогена визуализируется в 11-50% клеток опухоли - 2 балла; рецепторы эстрогена определяется в 51-100% раковых клеток - 3 балла.

Величина экспрессии PCNA (ядерного антигена пролиферирующих клеток) определяется в процентах по количеству PCNA - позитивных клеток в опухоли.

Далее вычисляется вероятность рецидива по формуле:



где X1 - площадь раковой клетки (мкм2 );

Х2 - средняя плоидность ядер опухолевых клеток (с);

Х3 - интенсивность мечения р53 (в баллах);

Х4 - интенсивность мечения рецепторов эстрогена (в баллах);

Х5 - величина экспрессии PCNA (%).

При этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1. Значения 0 Y 0,5 следует расценивать как показатель низкого риска возобновления опухолевого роста, в то время как 0,5 Y 1 свидетельствует в пользу высокого риска развития рецидива.

Достоинствами способа являются небольшое количество используемых морфологических критериев, простота и небольшая стоимость реактивов для получения необходимых параметров, возможность использования в рутинной патоморфологической практике и медицинской науке.

 Примеры использования:

1. Больная М., 53 лет, № истории болезни 4533, поступила в Республиканский клинический онкологический диспансер гор. Чебоксары 25 сентября 1998 г. по направлению участкового гинеколога. При поступлении предъявляла жалобы на тяжесть внизу живота, увеличение живота. Наследственность не отягощена, беременностей не было. Объективно: состояние пациента удовлетворительное, кожные покровы физиологической окраски, гемодинамические показатели в пределах нормы, в легких везикулярное дыхание. При пальпации живот увеличен, мягкий, безболезненный, при глубокой пальпации по Образцову определяется свободная жидкость в брюшной полости. При влагалищном исследовании выявлено опухолевидное плотное образование в малом тазу слева размером около 10 см. Патологических выделений из влагалища нет. При цитологическом исследовании асцитической жидкости в пунктате Дугласова пространства выявлены атипичные клетки. Иных изменений в лабораторных показателях не установлено. При лапаротомии диагностировано опухолевое поражение левого яичника солидного характера размером 7 см, капсула поражена. Произведена экстирпация матки с придатками и резекцией сальника с последующими 6 курсами химио- и гормонотерапии по стандартной схеме. Клинический диагноз: Рак левого яичника, клиническая стадия Ic (FIGO), T 1N0M0, асцит.

При гистологическом исследовании был выявлен серозный гистологический тип карциномы яичника низкой степени гистологической дифференцировки. После проведения цитоморфометрического исследования установлено, что средняя площадь опухолевой клетки равна 82,35 мкм. Средняя плоидность ядер опухолевых клеток составила 4,19 с. Экспрессия антигена р53 была умеренной (2 балла), уровень экспрессии PCNA - 70%, а реакция на рецепторы эстрогена слабая (1 балл).

Таким образом, вычисляем дихотомическую переменную Y:



Делаем заключение, что у данной больной очень высокий риск возобновления ракового роста.

По данным диспансерного наблюдения за больной, полученным из онкологического диспансера, установлено, что у пациентки М. диагностирован рецидив злокачественного новообразования 9.04.2001 года.

2. Больная А., 58 лет, № истории болезни 1598, поступила в Республиканский клинический онкологический диспансер гор. Чебоксары 3 февраля 1998 г. с жалобами на тянущие боли внизу живота, слабость. В анаменезе 4 беременности, наследственность не отягощена. Объективно: состояние пациента удовлетворительное, кожные покровы физиологической окраски, гемодинамические показатели в пределах нормы, в легких везикулярное дыхание. При пальпации живот увеличен, мягкий, безболезненный, при глубокой пальпации по Образцову определяется свободная жидкость в брюшной полости. При влагалищном исследовании в области правого придатка диагностируются бугристый опухолевый узел размером до 5 см. Патологических выделений из влагалища нет. При пункции Дугласова пространства в брюшинной жидкости выявлены атипичные клетки. Иных изменений в лабораторных показателях не установлено. При лапаротомии диагностировано опухолевое поражение правого яичника солидного характера размером 5 см, капсула поражена. Произведена экстирпация матки с придатками и резекцией сальника с последующими 2 курсами химио- и гормонотерапии по стандартной схеме. Клинический диагноз: Рак правого яичника, клиническая стадия Ic (FIGO), T1N0M 0, асцит.

При гистологическом исследовании был выявлен серозный гистологический тип карциномы яичника низкой степени гистологической дифференцировки. После проведения цитоморфометрического исследования установлено, что средняя площадь опухолевой клетки равна 52,65 мкм2. Средняя плоидность ядер опухолевых клеток составила 5,64 с. Экспрессия антигена р53 - умеренная (2 балла), уровень экспрессии PCNA - 100%, а реакция на рецепторы эстрогена высокая (3 балла).

Таким образом, вычисляем дихотомическую переменную Y:



Делаем заключение, что у данной больной риск возобновления ракового роста минимальный.

По данным диспансерного наблюдения за больной, полученным из онкологического диспансера установлено, что у больной А. на протяжении времени диспансерного наблюдения рецидив не диагностирован.

Литература

1. Патент Российской Федерации №2247377, опубликованный 27.02.2005, бюллетень №6.

2. Заявка на изобретение №2003124101, опубликованная 27.01.2005, бюллетень №3.

3. Патент Российской Федерации №2250077, опубликованный 20.04.2005, бюллетень №11.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ прогнозирования рецидива серозного рака яичников, заключающийся в оценке некоторых параметров опухоли и прогнозировании по ним возможности развития рецидива онкологического заболевания, отличающийся тем, что оцениваются только морфологические параметры опухоли и вероятность повторного роста определяют по формуле



где X1 - площадь раковой клетки (мкм), измеряется окуляром-микрометром или анализатором телевизионного изображения, мкм2;

Х2 - средняя плоидность ядер опухолевых клеток (с) измеряется фотометром в единицах количества наборов хромосом (с);

Х3 - интенсивность мечения р53 (балл), отсутствие экспрессии р53 в опухолевых клетках - 0 баллов; экспрессия р53 выявлена в 1-10% клеток - 1 балл; онкоген-супрессор р53 визуализируется в 11-50% клеток опухоли - 2 балла; р53 определяется в 51-100% раковых клеток - 3 балла;

Х4 - интенсивность мечения рецепторов эстрогена (балл), отсутствие экспрессии рецепторов прогестерона в опухолевых клетках - 0 баллов; экспрессия рецепторов прогестерона выявлена в 1-10% клеток 1 балл; рецепторы прогестерона визуализируется в 11-50% клеток опухоли - 2 балла; рецепторы прогестерона определяется в 51-100% раковых клеток - 3 балла;

Х5 - величина экспрессии PCNA (ядерного антигена пролиферирующих клеток), %, определяется по количеству PCNA - позитивных клеток в опухоли, при этом конечная переменная Y может принимать значения в диапазоне от 0 до 1, значения 0 Y 0,5 следует расценивать как показатель низкого риска возобновления опухолевого роста, в то время как 0,5<Y 1 свидетельствует в пользу высокой вероятности рецидивирования.

Версия для печати
Дата публикации 25.05.2007гг


вверх