ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2271236

СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И ЕГО РЕЦИДИВОВ

Имя заявителя:  
Имя изобретателя:  Дубский Сергей Владимирович (RU); Мусабаева Людмила Ивановна (RU); Чойнзонов Евгений Лхамацыренович (RU); Лисин Валерий Андреевич (RU); Кицманюк Зиновий Дмитриевич (RU) 
Имя патентообладателя: Государственное учреждение научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) (RU) 
Адрес для переписки: 634050, г.Томск, пер. Кооперативный, 5, ГУ НИИ онкологии, пат.пов. Г.Д.Цесарской 
Дата начала действия патента:  2004.05.20

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при комбинированном лечении местно-распространенных форм, нерадикально оперированного и рецидивного высокодифференцированного рака щитовидной железы. Способ включает интраоперационную лучевую терапию (ИОЛТ) быстрыми электронами 6 МэВ однократной дозой 8 Гр на ложе удаленной опухоли. Затем после заживления раны и снятия швов проводят послеоперационный курс дистанционной гамма-терапии (ДГТ) на область послеоперационного шва и зону регионарного лимфооттока по 2 Гр 5 фракций в неделю. Причем число сеансов ДГТ рассчитывают по формуле:

N=8,9(3,4-X-0,169), где N - число сеансов послеоперационной ДГТ;

Х - временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ при условии, что доза от смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) на область удаленной опухоли щитовидной железы или рецидива рака составляет за курс лечения 60 Гр по изоэффекту. Способ позволяет увеличить суммарную курсовую дозу на опухолевый очаг, уменьшить количество рецидивов, предотвратить распространение микрофокусов опухолевой ткани по лимфатическим путям, сократить сроки лечения.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при комбинированном лечении местно-распространенных форм, нерадикально оперированного и рецидивов высокодифференцированных форм рака щитовидной железы (РЩЖ).

Известен способ лечения дифференцированных форм и рецидивов РЩЖ - хирургический, который является основным в лечении злокачественных новообразований щитовидной железы (аналог) [3].

Недостатком данного способа является: 

- возможность возникновения рецидивов РЩЖ после оперативного вмешательства, так как в 65,4% случаев [2] у больных обнаруживаются остатки опухолевой ткани, вследствие чего возникает продолженный рост опухоли;

- опасность метастазирования во время или после операции, так как вокруг капсулы щитовидной железы выражена сеть лимфатических сосудов [3], что может способствовать распространению метастазов во время операции.

Известен комбинированный способ лечения рака слизистой оболочки дна полости рта с применением интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) [4]. Интраоперационная лучевая терапия не проводилась при комбинированном лечении РЩЖ и его рецидивов.

В лечении известными способами дифференцированных форм РЩЖ и его рецидивов имеются следующие недостатки:

- при хирургическом способе лечения дифференцированных форм РЩЖ или его рецидивов более чем в 50% случаях остаются микроучастки опухолевой ткани [2];

- во время операции может происходить распространение опухолевых клеток по лимфатическим путям, вследствие отсроченного применения послеоперационного курса гамма-терапии в СОД 40 Гр;

- вследствие резистентности дифференцированных форм РЩЖ и его рецидивов к фотонному излучению суммарная очаговая доза 40 Гр бывает недостаточной;

- повышение курсовой дозы послеоперационного курса фотонной терапии до СОД - 60 Гр увеличивает лучевую нагрузку на спинной мозг;

- комбинированное лечение с ИОЛТ при РЩЖ или его рецидивах ранее не применялось.

Известен способ комбинированного лечения местно-распространенных форм рака и рецидивов РЩЖ с послеоперационным курсом гамма-терапии на область удаленной опухоли и зону регионарного лимфооттока в стандартном режиме: разовой очаговой дозой - 2,0 Гр, 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) - 40 Гр на область удаленной опухоли и зоны регионарного лимфооттока (прототип) [1].

Недостатком данного способа является:

- во время операции не выполняется облучение «ложа» удаленной опухоли, что может способствовать распространению оставшихся микрофокусов опухолевой ткани по лимфатическим путям;

- курс дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме фракционирования дозы начинается после заживления послеоперационной раны и снятия швов и длится в течение 4-5 недель;

- ввиду резистентности дифференцированных форм РЩЖ и, особенно, рецидивов рака к фотонному излучению суммарная очаговая доза - 40 Гр послеоперационного курса лучевой терапии бывает недостаточной;

- увеличение дозы послеоперационного курса до СОД 60 Гр, как и при радикальной программе, повышает лучевую нагрузку на критические органы, в частности, на спинной мозг.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности лечения местно-распространенных форм, нерадикально оперированного и рецидивов высокодифференцированных форм РЩЖ путем увеличения суммарной курсовой дозы на очаг-мишень («ложе» удаленной опухоли), уменьшение числа рецидивов, предотвращение распространения оставшихся микрофокусов опухолевой ткани по лимфатическим путям, сокращение сроков лечения за счет применения облучения во время операции быстрыми электронами 6 МэВ однократной дозой 8 Гр и последующим проведением в послеоперационном периоде дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме на очаг-мишень и зону регионарного лимфооттока.

Поставленная задача достигается тем, что в условиях проведения комбинированного лечения высокодифференцированного рака или рецидива РЩЖ на очаг-мишень проводят интраоперационную лучевую терапию быстрыми электронами средней энергией 6 МэВ однократной дозой 8 Гр. После заживления послеоперационной раны и снятия операционных швов проводят послеоперационную дистанционную гамма-терапию в стандартном режиме фракционирования РОД 2,0 Гр, 5 раз в неделю на область послеоперационного шва и зону регионарного лимфооттока. При этом расчет числа сеансов послеоперационной ДГТ проводят по формуле:



где N - число сеансов послеоперационной ДГТ, Х - временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ при условии, что доза от смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) на область удаленной опухоли щитовидной железы или рецидива рака составляет за курс лечения 60 Гр по изоэффекту, или 100 усл.ед.

Формула (1) была получена на основе известной формулы [5]:



В формуле (2) ВДФ - фактор Время-Доза-Фракционирование, Du, Хu - однократная доза ИОЛТ в Гр и временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ соответственно; D ф,i и Хф,i - однократная доза ДГТ в Гр и временной интервал в сутках между сеансами ДГТ; N - число сеансов ДГТ [5]. 

Если из формулы (2) выразить в явном виде число сеансов облучения N при конкретных значениях входящих в (2) параметров, то можно получить формулу (1).

Предлагаемый способ лечения проводят следующим образом. Во время операции после удаления остаточной (после первично нерадикального вмешательства) или рецидивной опухоли при высокодифференцированном РЩЖ на зону очага-мишени проводят интраоперационную лучевую терапию быстрыми электронами 6 МэВ с одного, реже (по показаниям) с двух полей облучения размерами 6х6 см, или 7×11 см. Однократную дозу ИОЛТ - 8 Гр подводят на каждое поле облучения. Величина однократной дозы ИОЛТ - 8 Гр выбрана после клинической апробации комбинированного лечения и анализа его результатов у больных РЩЖ. После заживления раны и снятия швов на зону очага-мишени и регионарного лимфооттока (область шейных лимфоузлов) проводят дистанционную гамма-терапию с одного поля облучения размерами 10-12×20-22 см в стандартном режиме фракционирования дозы: РОД 2,0 Гр, 5 фракций в неделю. При этом величину числа сеансов послеоперационной ДГТ рассчитывают по формуле N=8,9(3,4-X-0,169), где N - число сеансов послеоперационной ДГТ, Х - временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ при условии, что доза от смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) на область удаленной опухоли щитовидной железы или рецидива рака составляет за курс лечения 60 Гр по изоэффекту, или 100 усл. ед ВДФ.

Критические органы - гортань, трахея - экранируются свинцовыми блоками после достижения СОД дистанционной гамма-терапии 20 Гр, что уменьшает лучевую нагрузку на 20% и снижает возможность возникновения лучевых реакций и отдаленных лучевых повреждений жизненно важных критических органов.

Обязательным условием при проведении предлагаемого способа является то, что курсовая доза в очаге-мишени должна составлять 60 Гр (100 усл. ед ВДФ), что не превышает установленную толерантность для нормальных тканей.

Новым в предлагаемом способе является то, что во время операции применяют интраоперационную лучевую терапию (ИОЛТ) - 8 Гр быстрыми электронами средней энергией 6 МэВ на очаг-мишень, а после операции и снятия швов проводят курс дистанционной гамма-терапии на очаг-мишень и зону лимфооттока, при этом расчет числа сеансов послеоперационной ДГТ проводят по формуле:

N=8,9(3,4-X-0,169),

где N - число сеансов послеоперационной ДГТ, Х - временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ при условии, что доза от смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) на область удаленной опухоли щитовидной железы или рецидива рака составляет за курс лечения 60 Гр по изоэффекту, или 100 усл.ед. ВДФ.

Проведенная клиническая апробация переносимости однократной дозы ИОЛТ у больных РЩЖ после нерадикальной операции и с рецидивами РЩЖ показала, что доза 8 Гр хорошо переносится больными, осложнения наблюдали лишь в одном случае (4%) из 24 пациентов в виде отека со стороны слизистой трахеи, который купировался медикаментозным путем в течение суток. Для профилактики отека слизистой трахеи в последующем всем больным в ближайший послеоперационный период назначали медикаментозную терапию, в результате чего подобных осложнений в дальнейшем не наблюдали ни в одном случае. Применяемый пучок быстрых электронов средней энергией 6 МэВ имеет ограниченный пробег быстрых электронов в ткани, 80% - изодозная кривая, по которой ведется расчет дозы, располагается на глубине 1,7 см от поверхности поля облучения, что также способствует щажению слизистой трахеи и гортани.

Таким образом, при комбинированном лечении местно-распространенных форм, нерадикально оперированного и рецидивов высокодифференцированных форм рака щитовидной железы (РЩЖ) курс лучевой терапии смешанным облучением (ИОЛТ и ДГТ) проводится под контролем оценки биологического эффекта - показателей фактора ВДФ, при этом суммарная курсовая доза составляет 60 Гр по изоэффекту, а показатель фактора ВДФ составляет - 100 усл. ед.

По предлагаемому способу пролечено 24 больных с дифференцированными формами нерадикально оперированного рака и рецидивами рака щитовидной железы. Из 24 больных лишь у одного (4%) пациента наблюдался в легкой форме отек слизистой трахеи и гортани в ближайшем послеоперационном периоде. Других осложнений и лучевых повреждений в отдаленный период наблюдения у больных РЩЖ не было отмечено после проведения комбинированного лечения с ИОЛТ однократной дозой 8 Гр и дистанционной гамма-терапией до СОД 60 Гр. Характеристика показателей курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) у больных с дифференцированными формами РЩЖ и наблюдавшиеся в течение курса ДГТ в легкой форме лучевые реакции представлены в таблице 1.

Приводим дополнительно клинические примеры: 

Пример 1. Больная А., 53 г. История болезни №118075. Диагноз: Рак щитовидной железы T3N0M0 , состояние после нерадикальной операции. Продолженный рост. Гистология: фолликулярный рак. В лечебном учреждении неонкологического профиля выполнена операция в объеме резекции левой доли щитовидной железы по поводу предполагаемого узлового зоба. В НИИ онкологии проведена реоперация в объеме тиреоидэктомии (удаления остатков щитовидной железы) с ИОЛТ, РОД 8,0 Гр одним полем. Послеоперационный период протекал без осложнений, заживление раны первичным натяжением, швы сняты на 7-е сутки. На девятые сутки после операции начат курс послеоперационной гамма-терапии, проведен до СОД 60 Гр. При этом расчет числа сеансов послеоперационной гамма-терапии проведен по формуле:

N=8,9(3,4-X-0,169), где N - число сеансов послеоперационной ДГТ, Х - временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ. Значение N составило 24 сеанса. 

С учетом величины РОД ИОЛТ-8,0 Гр, длительности послеоперационного периода до начала послеоперационного курса лучевой терапии - 9 суток и величина ДГТ составила 48 Гр до суммарной курсовой дозы - 60 Гр (100 усл. ед ВДФ) по изоэффекту, что не превышает толерантности нормальных тканей. Сроки динамического наблюдения составили 8 лет. При динамическом наблюдении данных за рецидив, метастазирование не получено.

Пример 2. Больная У., 21 г. История болезни №121147. Находилась в ООГШ с 22.11.99 по 17.02.00. Диагноз: Рак щитовидной железы Т3N0М 0, состояние после нерадикальной операции. В общей лечебной сети по поводу предполагаемого узлового зоба выполнена субтотальная резекция щитовидной железы по Николаеву. Гистология: фолликулярный рак. В НИИ онкологии выполнена операция: Тиреоидэктомия (удаление остатков щитовидной железы), ИОЛТ - 8 Гр в "ложе" правой доли. В послеоперационном периоде парез правого возвратного нерва, легкая отечность слизистой гортани и верхних отделов трахеи. Заживление первичным натяжением. На 14-е сутки начат послеоперационной курс лучевой гамма-терапии. Проведено 25 сеансов ДГТ (50 Гр) до курсовой дозы СОД - 60 Гр. Сроки наблюдения составляют 4,5 года. При динамическом наблюдении данных за рецидив, метастазирование не получено.

Таким образом, предлагаемая совокупность отличительных признаков привела к достижению нового неизвестного раннее положительного эффекта, заключающегося в повышении эффективности лечения и сокращении сроков лечения, уменьшении числа рецидивов.

Таблица 1 
№ п/п Возраст пациента, № ист. болезни Морфологический диагноз Показания к проведению операции с ИОЛТ и ДГТ у больных РЩЖ Разовая очаговая доза ИОЛТ Сроки перерыва (дни) ДГТ ДГТГр (число сеансов) КД (Гр) Лучевые реакции 
1. А., 53 г., №118075 Фолликулярный РЩЖ Остаточная опухоль после нерадикальной операции. 8,0 Гр 9 48 Гр (24 сеанса) 60 Катаральный ларингит 
2. У., 21 г., №121147 Фолликулярный РЩЖ Продолженный рост опухоли 8,0 Гр 14 50 Гр (25 сеансов) 60 Сухой эпидермит 
*КД - курсовая доза смешанного облучения. 


Источники информации

1. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи - М. - 1997, - 479 с. (прототип).

2. Бырзу И., Григореску Шт. Радиотерапия в клинике. Медицинское изд-во - Бухарест, 1981. с.723-726. (аналог).

3. Clark R.L, Ibanez M.L., Wite E.C. // Arch. Surg. 1966. 92, 23.

4. Попович В.И., Зырянов Б.Н. и др. Интраоперационная и электронная терапия опухолей головы и шеи. Томск. - Изд-во ПТО "Вектор", 1999, 144 с. (аналог). 

5. Мусабаева Л.И., Тюкалов Ю.И., Лисин В.А. и соавт. Комбинированное лечение сарком мягких тканей с применением интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - Том 42, 1997 - №2. - с.58-63.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ комбинированного лечения местно-распространенных форм дифференцированного рака щитовидной железы и его рецидивов с послеоперационным курсом дистанционной гамма-терапии (ДГТ) на область послеоперационного шва и зону регионарного лимфооттока по 2 Гр 5 фракций в неделю, отличающийся тем, что на ложе удаленной опухоли проводят интраоперационную лучевую терапию (ИОЛТ) быстрыми электронами 6 МэВ однократной дозой 8 Гр, а после заживления раны и снятия швов проводят ДГТ, число сеансов которой рассчитывают по формуле

N=8,9(3,4-X-0,169), где N - число сеансов послеоперационной ДГТ; Х - временной интервал в сутках между сеансом ИОЛТ и ДГТ при условии, что доза от смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) на область удаленной опухоли щитовидной железы или рецидива рака составляет за курс лечения 60 Гр по изоэффекту.

Версия для печати
Дата публикации 25.05.2007гг


вверх