ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2253354

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ОРГАНОВ ПОЛОСТИ РТА И ГЛОТКИ

Имя заявителя:  
Имя изобретателя:  Сидоренко Ю.С. (RU); Козлова М.Б. (RU); Кучерова Т.И. (RU); Чертова Н.А. (RU); Кашубина М.В. (RU)
Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Козлова Маргарита Борисовна (RU); Кучерова Татьяна Ивановна (RU); Чертова Наталья Анатольевна (RU); Кашубина Марина Васильевна (RU) 
Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ
Дата начала действия патента:  2003.06.03 

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии. При этом до начала аутогемохимиотерапии у больных определяют в крови содержание гормонов щитовидной железы - трийодтиронина и тироксина, и гормона гипофиза - тиреотропина. Затем высчитывают отношение суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина. При его значении в пределах 166-408 прогнозируют эффективность лечения, а при значении коэффициента в пределах 34-106 - отсутствие или низкую эффективность лечения. Способ позволяет определить чувствительность опухоли к аутогемохимиотерапии до ее начала, избавить больного от применения неэффективных лекарственных средств и их возможного токсического влияния, предотвратить необоснованный расход дорогостоящих препаратов.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно к биохимическим исследованиям в онкологии, и может быть использовано при лечении больных раком органов полости рта и глотки в качестве прогностического критерия эффективности химиотерапевтического лечения.

Ответ опухоли на лекарственную терапию обусловлен сложными, в настоящее время еще недостаточно изученными биохимическими механизмами, лежащими в основе ее чувствительности либо резистентности к конкретным химиопрепаратам. Это значительно затрудняет индивидуализацию лечебного процесса. В то же время возможность получения информации, позволяющей до начала химиотерапии предвидеть ответ новообразования на специфическое воздействие, имеет большое значение для своевременного выбора адекватной лечебной тактики. В связи с этим одним из актуальных направлений исследований в области клинической онкологии является разработка методов предваряющей лечение оценки реакции опухоли на планируемую цитостатическую терапию.

Известен способ определения индивидуальной чувствительности опухолевой и лимфоидной ткани к химиопрепаратам in vitro (авторское свидетельство №475532 от 07.03.75 г. Бюл. №24 от 30.06.75, Чиж Г.И., Бордюшков Ю.Н., Тарадин Л.В., Малютина Л.И.), основанный на исследовании методом электронного парамагнитного резонанса динамики уровня свободных радикалов в образцах ткани под влиянием их предварительной инкубации с разными дозами отдельных химиопрепаратов и с комбинациями химиопрепаратов. Недостатком способа является необходимость проведения большого числа определений для установления действующих доз и сочетаний цитостатиков с использованием для этого значительного количества опухолевой ткани в продолжительность исследования.

Известен способ прогнозирования чувствительности слизистой оболочка полости рта к лекарственной терапии, выбранный в качестве прототипа (Нагибин А.А. Цитоплазматическая рецепторы андрогенов, эстрогенов и гормональный статус у больных раком и лейкоплакией слизистой оболочки полости рта. Аморвф. дисс..., к.м.н.. М., 1988). Исследованиями автора установлено, что злокачественные новообразования слизистой полости рта в 62% случаев имеют рецепторы одновременно к женским и мужским половым стероидным гормонам (андрогенам и эстрогенам); 44,8% опухолей содержат только рецепторы андрогенов, а 34.4% - только рецепторы эстрогенов. При этом количество рецепторов во всех случаях превышало 10 фмоль/мг белка, что согласно современным представлениям рассматривается в качестве необходимого условия для развития ответа опухоли на воздействие эгзогенных гормонов. На основании полученных данных, автор считает целесообразным разработку схем лекарственной терапии опухолей данной локализации с использованием гормональных и антигормональных препаратов и применения этих схем для лечения больных, опухоли которых содержат рецепторы к половым стероидам. По определению самого автора работы А.А.Нагибина, полученные им данные могут быть использованы в двух направлениях: 1) для выявления гормоночувствительных опухолей и назначения адекватной эндокринной терапии; 2) с целью диагностики (автореф. дисс...к.м.н., 1988 г. с.7). В своем исследовании автор вообще не касается вопросов химиотерапии больных раком данной локализации, а только подчеркивает, что выявленное наличие рецепторов эндрогенов и/или эстрогенов в опухолях служит обоснованием для разработки в дальнейшем схем эндокринной (гормональной терапии (там же с.6 - научно-практическая значимость работы). Ограничением для данного способа прогнозирования эффективности неоадъювантной терапии является применимость его исключительно для оценки возможного противоопухолевого действия гормональных препаратов, тогда как ответ опухоли на введение цитостатиков других классов, в частности цисплатина, метотрексата и 5-фторурамила, механизм действия которых на опухолевую клетку не связан с рецепторами к стероидным гормонам, может иметь независимый от этих показателей характер. В связи с этим, определение содержания рецепторов стероидных гормонов в опухолях слизистой оболочки полости рта не может рассматриваться в качестве предиктора эффективности неоадъювантной лекарственной терапии, не содержащей гормональных или антигормональных препаратов. 

Целью изобретения является определение эффективности аутогемохимиотерапии до начала ее проведения.

Поставленная цель достигается тем, что у больных до начала аутогемохимиотерапевтического лечения определяют в крови содержание гормонов щитовидной железы - трийодтиронина и тироксина, и гормона гипофиза - тиреотропина, определяют коэффициент отношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина и при его значении в пределах 166-408 прогнозируют эффективность лечения, а при значении коэффициенте в пределах 34-106 - отсутствие или низкую эффективность лечения.

Изобретение: “Способ прогнозирования эффективности аутогемохимиотерапии у больных раком органов полости рта и глотки” является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области биохимических исследования в онкологии в качестве прогностического критерия. 

Новизна изобретения заключается в том, что у больных до начала лечения определяют в крови содержание гормонов щитовидной железы - трийодтиронина и тироксина и гормона гипофиза тиреотропина, рассчитывают коэффициент отношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина и при его значении в пределах 166-408 прогнозируют эффективность лечения, а при значении коэффициента в пределах 34-106 - отсутствие или низкую эффективность лечения.

Используемый подход к поиску предикторов эффективности химиотерапии определяется тем фактом, что нейроэндокринная система является одним из основных регуляторов обменных процессов, обуславливая тем самым особенности взаимодействия опухоли и организма. Среди гормональных показателей особый интерес представляют гормоны щитовидной железы, которые в отличие от других гормонов контролируют основные этапы всех видов обмена - белкового, липидного, углеводного, а также играют ведущую роль в формировании адаптационных реакций организма.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в медицинских учреждениях, занимающихся лечением онкологических больных, НИИ онкологии и онкодиспансерах.

Изобретение “Способ прогнозирования эффективности аутогемохимиотерапии у больных раком органов полости рта и глотки” выполняется следующим образом.

У больных раком слизистой оболочки полости рта и глотки с III (в 11% случаев) и IV (в 89% случаев) стадиями заболевания до начала лечения исследовано содержание в крови трийодтиронина, тироксина и тиреотропина. Определение гормонов проводили радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирм Иммунотех (Чехия) и CIS-International (Франция). Рассчитывали коэффициент отношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина. После указанного исследования больные получали курс неоадъювантной аутогемохимиотерапии препаратами цисплатин (100 мг/м2 ), метотрексат (50 мг/м2) и 5-фторурацил (до 5000 мг/м2) с последующей оценкой эффективности лекарственной терапии по степени регрессии опухоли. У пролеченных больных регрессия опухоли колебалась от 0 до 100%, что свидетельствует о наличии у них опухолей как чувствительных, так и резистентных к данному виду цитостатической терапии. Полученные результаты по регрессии опухоли были проанализированы в соответствии с величиной исходного (до начала лечения) коэффициента отношения концентрации трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина. Было установлено, что у 14 больных (73%), у которых коэффициент отношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина составлял в среднем 277±38,84 с пределами 166-408 неоадъювантная химиотерапия сопровождалась 50-100%-й регрессией опухоли. У остальных 8 больных (27%) средняя величина коэффициента равна 61,82±10,75 с пределами 34-106 - регрессия опухоли у этой группы пациентов колебалась от 0 до 40% (табл.1).

Таблица 1 
Корреляция степени регрессии опухоли под влиянием аутогемохимиотерапии с тиреоидным статусом больных до лечения 
Коэффициент отношения Т3+Т 4/ТТГ Регрессия опухоли (в %) Число наблюдений 
277±38,84 (166-408) 50-100% 14 
61,82±10,75 (34-106) 0-40% 8 


Результаты сравнительного анализа свидетельствуют о том, что фоновая (до начала лечения) величина коэффициента отношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина является информативным предиктором чувствительности опухоли к данной схеме неоадъювантной аутогемохимиотерапии. У больных, имеющих величину коэффициента отношения суммы концентраций трийодтиронина. и тироксина к концентрации тиреотропина в пределах 166-408, можно прогнозировать достижение 50-100% регрессии опухоли, а при коэффициенте отношения в пределах 34-106 прогнозируется отсутствие или слабо выраженный эффект, что в таких случаях требует возможного пересмотра схемы лечения.

Примеры.

Пр. 1. Больной Е., 66 лет, и.б. №5145/щ поступил в отделение опухолей головы шеи РНИОИ 9.04.02 г. Установлен диагноз: рак слизистой оболочки дна полости рта с метастазами в лимфатические узлы шеи с обеих сторон, T4N2M0, st. IV, клиническая группа 4 (цитологический анализ №9467-68 плоскоклеточная карцинома). До начала лечения исследовано содержание в крови трийодтиронина, тироксина и тиреотропина, оно составило 0,87 нмоль/л, 82,60 нмоль/л и 2,20 LU/1 соответственно. Коэффициент отношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина равен 37,94.


10.04.02 проведен курс аутогемотерапии по схеме: 1-й день - цисплатин 100 мг/м2, 2-й день - метотрексат 50 мг/м2 , со 2 по 6-й дни 5 фторурацил 1000 мг/м2. Через 3 недели после лечения оценена эффективность химиотерапии - регрессия опухоли составила 20-25%.

Таким образом, низкое значение коэффициента отношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина (37,94) сочетается с незначительной регрессией опухоли под влиянием цитостатиков, то есть является предиктором низкой эффективности химиотерапии у данного больного. 

Пр.2. Больной Х., 62 года, и.б. №16757/н, поступил в отделение опухолей головы шеи РНИОИ 23.12.01 г. Установлен диагноз: рак слизистой оболочки дна полости рта с метастазами в лимфатические узлы шеи с лева, Т3N2М0, st. IVВ, клиническая группа 2 (гистологический анализ №629886 плоскоклеточный рак). До начала содержания в крови трийодтиронина, тироксина итиреотропина составило 2,25 нмоль/л, 126,4 нмоль/л и 0,47 м LU/I соответственно. Коэффициент соотношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина равен 273,72. С 25.12.01 проведен курс аутогемохимиотерапии по схеме: 1-й день – цисплатин 100 мг/м2, 2-й день – метотрексат 50 мг/м2, со 2 по 6 – дни 5-фторурацил 1000 мг/м 2. Лечение больной перенес удовлетворительно, без осложнений и побочных эффектов. Через 3 недели после лечения оценен эффект аутогемохимиотерапии – регрессия опухоли составила – 90%.

Таким образом, высокое значение коэффициента отношения суммы концентраций трийотиронина и тироксина к концентрации тиреотропина (273,72) сочетается с высокой степенью регрессии опухолипод воиянием цитостатиков, то есть является предиктором высокой эффективности аутогемохимиотерапии.

Технико-экономическая эффективность “Способа прогнозирования эффективности аутогемохимиотерапии у больных раком органов полости рта и глотки” заключается в том, что определение эффективности аутогемохимиотерапии перед началом ее применения позволяет прогнозировать эффект будущего лечения и, таким образом, избавит больного от проведения малоэффективного этапа лечения и применения препаратов, обладающих побочным (токсическим) влиянием на организм, позволяет индивидуально планировать наиболее эффективную тактику противоопухолевого лечения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ прогнозирования эффективности аутогемохимиотерапии у больных раком органов полости рта и глотки, включающий химиотерапию, биохимическое исследование, отличающийся тем, что до начала химиотерапевтического лечения у больных определяют в крови содержание гормонов щитовидной железы - трийодтиронина и тироксина, и гормона гипофиза - тиреотропина, определяют коэффициент соотношения суммы концентраций трийодтиронина и тироксина к концентрации тиреотропина и при его значении в пределах 166-408 прогнозируют эффективность лечения, а при значении коэффициента в пределах 34-106 - отсутствие или низкую эффективность лечения.

Версия для печати
Дата публикации 25.05.2007гг


вверх