СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ГЕСТОЗА

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ГЕСТОЗА

RU (11) 2259568 (13) C2

(51) 7 G01N33/68 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 09.07.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2005.08.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003116847/15 
(22) Дата подачи заявки: 2003.06.06 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.06.06 
(43) Дата публикации заявки: 2005.02.10 
(45) Опубликовано: 2005.08.27 
(56) Аналоги изобретения: DEKKER GA et al. Early detection of preeclampsia./ Am J Obstet Gynecol., 1992 Nov; 167(5), р.1479-80.

WALKER MC et al. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy./ Am J Obstet Gynecol., 1999 Mar; 180(3 Pt 1), р.660-4.

RU 2191384 C2 20.10.2002.

RU 2154823 C1 20.08.2000.

RU 2143694 C1 27.12.1999.
POWERS ROBERT W. et al. Homocysteine and cellular fibronectin are increased in preeclampsia, not transient hypertension of pregnancy./ Hypertens. Pregnancy, 2001, №1, р. 69-77.

(72) Имя изобретателя: Сухих Г.Т. (RU); Мурашко Л.Е. (RU); Мурашко А.В. (RU); Файзуллин Л.З. (RU); Ахмедова Е.М. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (RU) 
(98) Адрес для переписки: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, 4, НЦ АГиП РАМН, директору 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ ГЕСТОЗА
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству. Сущность способа диагностики тяжелых форм гестоза: при развитии гестоза определяют уровень гомоцистеина в плазме венозной крови и при его увеличении более чем в 2,2 раза от нормы диагностируют развитие тяжелой формы гестоза. Способ позволяет повысить точность диагностики. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может найти применение в диагностике развития гестоза. 

Гестоз представляет собой осложнение беременности, которое оказывает негативное воздействие практически на все органы и системы организма матери. Лежащие в его основе патогенетические механизмы пока до конца не изучены, однако наиболее распространенные патологические процессы, происходящие в плаценте, почках и в головном мозге, сводятся к сосудистым эндотелиальным нарушениям и дисфункции эндотелия (Roberts J.M., Cooper D.V. Pathogenesis and genetics of preeclampsia. // Lancet - 2001 - Vol.357, - pp.53-64). Гестоз расценивается как легкий, средней степени тяжести или тяжелый в зависимости от степени повышения артериального давления, выраженности протеинурии, или на основе обоих этих показателей. Однако, по мнению В.М.Sibai (Dekker G.A., Sibai B.M. Early detection of preeclampsia // Amer.J.Obstet.Gynecol. - v.165, n.l. - pp.16-172), акцентирование внимания на гипертензии или протеинурии может минимизировать клиническое значение расстройств других органов. Например, отмечено, что у 20% женщин с эклампсией диастолическое давление не превышает 90 мм рт.ст. и отсутствует протеинурия. 

Кроме того, по данным ряда авторов (В.И.Кулаков, Л.Е.Мурашко, В.А.Бурлев: Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестозов.// Акуш. и гин. 1995 - №6 - С.3-5), клиническое течение гестоза в настоящее время чаще стертое, малосимптомное и атипичное. Однако данные формы гестоза не менее опасны, чем имеющие выраженную симптоматику. Это обстоятельство является причиной относительно поздней диагностики гестоза, что, безусловно, снижает эффективность лечебных мероприятий.

Биохимическими проявлениями активации или повреждения эндотелия является синтез и секреция различных продуктов эндотелиальных клеток, включая простаноиды, эндотелии - 1, оксид азота (NO), гомоцистеин, фибронектин, селектины и другие молекулы, которые оказывают влияние на тонус сосудов и их моделирование (Rust О.А., Bofill J.A., Zappe D.H., Hall J.E., Bumett J.C. The origin of endothelin-1 in patients with severe preeclampsia. // Obstet. Gynecol. - 1997 -Vol.89(5) - Part 1, - pp.754-757).

Известен способ диагностики развития гестоза путем определения концентрации рецепторов к ангиотензину-II на клеточных мембранах тромбоцитов периферической крови (Dekker G.A., Sibai B.M. Early detection of preeclampsia // Amer. J. Obstet. Gynecol. - v.165, n.l, - pp. 16-172). Повышение концентрации рецепторов к ангиотензину-II позволяет с 78% диагностической значимостью диагностировать развитие гестоза.

Недостатками способа являются сравнительно невысокая диагностическая значимость способа и высокая техническая сложность определения концентрации рецепторов к ангиотензину-II.

Задачей изобретения является способ диагностики тяжелых форм гестоза, обладающий более высокой диагностической значимостью и более простой в техническом исполнении. 

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что при развитии гестоза определяют уровень гомоцистеина в плазме венозной крови и при увеличении его более чем в 2,2 раза от нормы диагностируют гестоз тяжелой степени.

Отмечается выраженное увеличение концентрации гомоцистеина в плазме по мере утяжеления течения гестоза: при легкой степени гестоза - 4,7±0,3 мкМ/л (от 2,82 мкМ/л до 6,9 мкМ/л), при средней - 5,0±0,4 мкМ/л (от 3,3 мкМ/л до 7,6 мкМ/л) и тяжелой - 7,7±0,7 мкМ/л (от 4,8 мкМ/л до 11,8 мкМ/л). У беременных с тяжелым гестозом уровень гомоцистеина был достоверно выше (р<0,01), чем у женщин с легкой и средней степенью гестоза (табл. 1).

Результаты определения гомоцистеина у беременных с нормальным течением беременности и с гестозом представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Уровень гомоцистеина в плазме крови женщин с нормальным течением беременности и гестозом (n=68) 
Клиника Число пациентов Уровень гомоцистеина мкмоль/л Достоверность по отношению к контрольной группе 
Норма для небеременных * 7.9±1.7 р<0.001 
Контрольная группа беременных 15 3.5±0.1 
С гестозом все 53 5.3±0.3 р<0.001 
Гестоз легкой степени 29 4.7±0.3 р<0.01 
Гестоз средней степени 14 5.0±0.4 р<0.01 
Гестоз тяжелой степени 10 7.7±0.7 р<0.001 
Примечание: *Уровень гомоцистеина у небеременных по данным Walker М.С., Smith G.N., Perkins S.L., et al. 


Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по изобретению. 

Пример 1. Больная Маршакова Е.А., 21 года, поступила в отделение патологии беременности Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН 24.05.2001 г.

Диагноз: беременность 38-39 недель. Головное предлежание. Тяжелый гестоз на фоне нейроциркуляторной дистонии по гипертоническому типу. Ожирение IV ст. Миопия легкой степени. Ангиопатия сетчатки.

Носительство вируса гепатита «С». Крупный плод.

Наследственность не отягощена. Соматические заболевания: колебания артериального давления вне беременности от 120/80 до 130/80 мм рт.ст.

Менструальная функция без особенностей. Гинекологических заболеваний не было.

Данная беременность I. Первые два триместра беременности протекали без осложнений. С 28 нед беременности стало отмечаться повышение АД до 160/110 мм рт.ст., с 34 нед - появились отеки ног, рук, передней брюшной стенки. Прибавка в весе за беременность 12 кг. При поступлении жалоб нет. АД 180/100 мм рт.ст., отеки ног, рук, передней брюшной стенки. Протеинурия в общем анализе мочи - 0,2 г/л. В клиническом анализе крови - тромбоциты 190×109, гематокрит - 0,42 л/л, эритроциты - 4,4×1012/ л, гемоглобин - 130 г/л, лейкоциты - 7,5×109 л, сегментоядерные 56%, палочкоядерные - 1%, лимфоциты - 36%, моноциты - 7%, СОЭ - 19 мм/ч. Биохимический анализ крови: белок - 62 г/л, креатинин - 76,6 мкмоль/л, альбумин - 31 г/л, ф. ЩФ 216 ЕД/л, Ф.АСАТ - 20 Ед/л, ф. АЛАТ - 18 ЕД/л. По данным гемостазиограммы - изокоагуляция, активация внутрисосудистого свертывания крови: концентрация фибриногена - 5,8 г/л, ПТИ - 110%, r+k - 10+8=18 мм, тa - 50 мм, ИТП - 12,5 усл.ед., агрегация тромбоцитов с АДФ-10 - 30%, РКМФ - пол.

Уровень гомоцистеина в плазме крови - 7,8 мкмоль/л, что указывало на развитие гестоза тяжелой степени.

Содержание в плазме крови витамина В12 - 600 пг/мл, фолиевой кислоты - 3,2 нг/мл, в эритроцитах: фолиевой кислоты 1,5 нг/мл, витамина В12 - 38 пг/мл. Поливитаминные комплексы во время беременности женщина не получала. Выявлено гетерозиготное носительство мутации 677(СТ) в гене МТГФР. Проводилась комплексная интенсивная терапия гестоза, на фоне которой было отмечено повышение АД до 180/130 мм рт.ст. Принимая во внимание отсутствие эффекта от проводимой терапии и длительно текущий гестоз у женщины с доношенной беременностью, ангиопатией сетчатки, было решено от дальнейшего пролонгирования беременности отказаться, в экстренном порядке произведено поперечное надлобковое чревосечение, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте поперечным разрезом. Извлечен живой доношенный мальчик, масса - 4470,0, длина 56 см. Оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. АД после операции 180/110 мм рт.ст. Кровопотеря во время операции составила 600 мл. Через 8 часов после операции на фоне начатой инфузии перлингонита у больной появились фибрилляции мышц лица, рук, переходящие в клонические судороги с потерей сознания. Приступу предшествовали жалобы на зрительные вспышки. Приступ сопровождался появлением пены изо рта, прикусыванием языка. Дыхание шумное, самостоятельное. ЧДД - 24 в 1 мин, АД - 160/190 мм рт.ст., пульс - 104 в 1 минуту. Для купирования приступа введено в/в реланиум, тиопентал натрия, на 150 мл раствора - лазикс 10 мг. На фоне введенных препаратов через 13 минут, судороги прекратились. К продолжающейся инфузии перлинганита добавлено 10 мл 25% сульфата магния. АД - 135/80 мм рт.ст., пульс - 108 в 1 мин, ритмичный. Диурез положительный. Через 40 минут больная проснулась, в сознании, адекватна, хорошо помнит начало приступа (яркие зрительные вспышки). На фоне продолжающейся комплексной противосудорожной, спазмолитической, гипотензивной терапии у больной произошел кратковременный приступ клонических судорог мышц лица и рук, на фоне увеличения скорости инфузии сульфата магния приступ был купирован. Комплексная интенсивная терапия проводилась в течение 4 суток с положительной динамикой. На 4 сутки переведена в послеродовое отделение. Ребенок здоров. Выписана в удовлетворительном состоянии на 11 сутки.

Пример 2. Пациентка Лебедева А.А., 31 год, диагноз при поступлении: беременность 36-37 недель, головное предлежание, гестоз тяжелой формы, рубец на матке после 3 операций кесарево сечения. Отягощенный акушерский анамнез (3 преэклампсии в анамнезе).

Наследственность отягощена: мать страдает гипертонической болезнью.

Из перенесенных заболеваний отмечает детские инфекции, НЦД по гипертоническому типу. Колебания артериального давления вне беременности от 120/80 до 170/100 мм рт.ст.

Менструальная функция без особенностей. Гинекологических заболеваний не было.

Данная беременность V. В анамнезе: 1 беременность наступила на фоне ВМС, закончилась самопроизвольным выкидышем в 5 нед.

Далее 3 беременности завершились оперативными родами на 37 неделе в связи с преэклампсией. Данная беременность протекала в I триместре с угрозой выкидыша. В 11 нед госпитализировалась в связи с отслойкой хориона.

Во втором триместре уровень гомоцистеина в крови составил 7 мкМ/л, что указывало на гестоз тяжелой формы.

В III триместре с 35 нед беременности появились отеки голеней и кистей рук, повышение АД до 150/110 мм рт.ст. Прибавка в весе за беременность 13 кг. В общем анализе мочи белка нет. По данным допплерометрии маточно-плацентарный и фето-плацентарный кровоток в пределах нормы. Отмечаются начальные признаки страдания плода по данным кардиоманитора (ПСП=1,0). В биохимическом анализе крови белок - 63 г/л, креатинин - 53,4 мкмоль/л. По данным гемостазиограммы - изокоагуляция: концентрация фибриногена - 6,1 г/л, АЧТВ - 33 сек, ПТИ - 91%, r+k - 17+8=25 мм, тa - 42 мм, ИТП - 9 усл.ед., агрегация тромбоцитов с АДФ-Ш - 20%, РКМФ - отр. В клиническом анализе крови - тромбоциты 328×109, гематокрит - 0,36.

Выявлено гомозиготное носительство мутации С677С в гене МТГФР.

Развился гестоз тяжелой формы. Проводилась гипотензивная терапия (клофелин 1 таб×2 раза, сульфат магния в/в капельно), метаболическая седативная терапия. В 38 недель гестации, учитывая рубец на матке после 3-х операций кесарево сечение, отягощенный акушерский анамнез (3 преэклампсии в анамнезе), осложненное течение данной беременности (тяжелый гестоз) в плановом порядке произведено поперечное надлобковое чревосечение, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте поперечным разрезом. Извлечена живая доношенная девочка, масса - 3424,0, длина - 52 см. Оценка по шкала Апгар 6/8 баллов. Кровопотеря во время операции составила 700,0. Послеоперационный период протекал без осложнений. Ребенок наблюдался с диагнозом: Коньюгационная желтуха. Функционирующее овальное окно. Легкая асфиксия при рождении. Синдром угнетения ЦНС. Дискенезия желудочно-кишечного тракта. Выписана в удовлетворительном состоянии на 9 сутки. Из перенесенных заболеваний отмечает детские инфекции, НЦД по гипертоническому типу. Колебания артериального давления вне беременности от 100/70 до 130/80 мм рт.ст. Менструальная функция без особенностей. Гинекологические заболеваний не было. Данная беременность IV. В анамнезе: первая беременность в 1985 осложнилась тяжелым гестозом. В 36 недель беременности в связи с рубцом на матке после 3-х операций кесарева сечения отягощенный акушерский анамнез (3 преэклампсии в анамнезе), осложненное течение данной беременности (гестоз средней степени тяжести) в плановом порядке произведено поперечное надлобковое чревосечение, кесарево сечение в нижнем маточном сегменте поперечным разрезом. Извлечена живая доношенная девочка, масса 3425,0, длина - 52 см. Оценка по шкале Апгар 6/8 баллов. Кровопотеря во время операции составила 700,0. Послеоперационный период протекал без осложнений. Ребенок наблюдался с диагнозом: Конъюгационная желтуха. Функционирующее овальное окно. Легкая асфиксия при рождении. Синдром угнетения ЦНС. Дискинезия желудочно-кишечного тракта. Выписана в удовлетворительном состоянии на 9 сутки.

Таким образом, предлагаемый тест диагностики гестоза на всем протяжении беременности путем определения гомоцистеина в плазме крови является более точным и более простым в исполнении.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ диагностики тяжелых форм гестоза путем исследования крови, отличающийся тем, что при развитии гестоза определяют уровень гомоцистеина в плазме венозной крови и при увеличении его более чем в 2,2 раза от нормы диагностируют развитие тяжелой формы гестоза.