СПОСОБ СОХРАНЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ МИНИМАЛЬНОЙ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЭНДОМЕТРИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

СПОСОБ СОХРАНЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ МИНИМАЛЬНОЙ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЭНДОМЕТРИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

RU (11) 2218920 (13) C2

(51) 7 A61K31/47, A61K38/24, A61P15/08, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 09.07.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.12.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002104441/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.02.18 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.02.18 
(45) Опубликовано: 2003.12.20 
(56) Аналоги изобретения: БОХМАН Я.В. и др. Гормонотерапия рака эндометрия. - СПб, 1992, с.120-127. RU 99123056 А1, 10.08.2001. RU 97112141 А1, 10.08.1999. RU 93030738 А1, 20.04.1995. 
(72) Имя изобретателя: Бахидзе Е.В.; Максимов С.Я.; Волкова А.Т.; Чепик О.Ф. 
(73) Имя патентообладателя: НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 
(98) Адрес для переписки: 197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, 68, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова 

(54) СПОСОБ СОХРАНЕНИЯ ФЕРТИЛЬНОСТИ У БОЛЬНЫХ МИНИМАЛЬНОЙ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЭНДОМЕТРИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, акушерству и гинекологии. Для сохранения фертильности у женщин с аденокарциномой эндометрия проводят гормонотерапию опухоли для достижения ее регресса не более чем в течение 6 месяцев. Затем проводят в течение не более 2-х лет циклы стимуляции овуляции с помощью кломифена с хориогонином или декапептилом (не более 3-х циклов). Способ сохраняет фертильность при минимальной опасности рецидива опухоли. 1 ил., 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и может быть использовано как способ реабилитации онкогинекологических больных, а именно больных минимальной высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия.

Известны способы органосохраняющего лечения ранних и минимальных форм гинекологического рака формы рака эндометрия. (Бохман Я.В., Чепик О.Ф., Волкова А.Т., Вишневский А.С. Возможно ли излечение первичного рака эндометрия I стадии с помощью прогестинов?// Вопросы онкологии. - 1982, с.34-42, Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия, 1994, с.110-114, Разработка органосохраняющего лечения основных форм злокачественных опухолей органов репродуктивной системы у женщин // Методические рекомендации. - СПб.: 1996, 15-18, 1982, 3, с.34-42, Новикова Е.Г, Чиссов В.И., Чулкова О.Н. и соавт. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии. - М., 2000, с.68-75).

Наиболее близким аналогом является способ самостоятельной гормонотерапии или органосохраняющего лечения рака эндометрия (Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский и соавт. Гормонотерапия рака эндометрия. - СПб.: Гиппократ, 1992, с. 120-127).

Самостоятельная гормонотерапия рака эндометрия позволяет в некоторых случаях избежать операции удаления матки и придатков и таким образом позволяет сохранить фертильность у женщин репродуктивного возраста. Однако следует учитывать следующее. Во-первых, у трети больных раком эндометрия отмечается первичная или вторичная резистентность аденокарциномы эндометрия к прогестинам, которую часто не удается преодолеть. Во-вторых, ановуляция и связанное с ней бесплодие, играющие важную роль в патогенезе аденокарциномы, сохраняется и после излечения первичной опухоли, что может обусловить не только местный рецидив заболевания, но и возникновение первично-множественных гормонозависимых опухолей молочной железы. В-третьих, возможность субклинических микрометастазов рака эндометрия в яичники, что можно выявить только при операции.

С целью преодоления первичной или вторичной резистентности аденокаркиномы эндометрия к прогестинам предлагалось заменить прогестинотерапию на комбинированную терапию (оксипрогестерона капронат + тамоксифен), заменить оксипрогестерона капронат (ОПК) на медроксипрогестерон ацетат (Провера), а также увеличить длительность и суммарную дозу препаратов (Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. 1994, с.130 и 131).

Тем не менее, указанные способы не позволяют избежать резистентности к гормонотерапии и рецидива заболевания, а следовательно, удаления матки с придатками.

Как показал проведенный нами анализ отдаленных результатов, лишь 9 из 32 больных, подвергавшихся самостоятельной гормонотерапии, избежали хирургической операции, остальным 23-м больным была выполнена экстирпация матки с придатками по поводу неэффективности гормонотерапии, раннего (до 3 лет) или позднего (от 3 до 15 лет) рецидива (см. таблицу).

Увеличение длительности гормонотерапии от 3-х до 6-ти и более месяцев не увеличивало частоту полного регресса опухоли: более половины больных РЭ, получавших длительную гормонотерапию (>6 мес.), подвергались в дальнейшем хирургическому лечению (экстирпации матки с придатками) в сроки от двух до пятнадцати лет в связи с поздним рецидивом заболевания. В результате лишь 9 из 32-х (28%) больных РЭ репродуктивного возраста, получавших самостоятельную гормонотерапию, находятся в длительной ремиссии и до сегодняшнего дня не подвергались хирургическому лечению. Тем не менее, у больных с поздними рецидивами заболевания отмечалась стойкая ремиссия в течение не менее 2 лет, что позволяет считать этот период как наиболее благоприятный для беременности и родов.

Обращает внимание достаточно высокая частота метастазов аденокарциномы в яичники: у трех из 32-х (9,4%), отобранных для самостоятельной гормонотерапии больных. Ранее было отмечено, что частота метастазирования в яичники выше у больных РЭ молодого возраста, достигая 14,3% (Максимов С.Я. Минимальный рак эндометрия. 1994, с.42). Этот феномен тогда не был никак объяснен. Мы, анализируя возможные причины такого явления, обратили внимание на то, что частота обнаружения различных гистотипов РЭ имеет возрастные закономерности: частота аденоакантом максимальна в возрастной группе до 40 лет и резко падает у женщин старших возрастных групп. Ранее считалось, что аденоакантомы чувствительны к гормонотерапии, их относили к высокодифференцированной форме РЭ, благоприятной в плане самостоятельной гормонотерапии (Бохман Я.В., Бонтэ Я., Вишневский А.С. и соавт. Гормонотерапия рака эндометрия. - СПб.: Гиппократ, 1992, с.124, Бохман Я.В., Чепик О.Ф., Волкова А.Т., Вишневский А.С. Возможно ли излечение первичного рака эндометрия I стадии с помощью прогестинов?// Вопросы онкологии. - 1982, с.34-42). Тем не менее, у двух из тех трех больных, у которых мы обнаружили метастазы в яичники после самостоятельной гормонотерапии, ранее бала диагностирована аденоакантома эндометрия. Мы пересмотрели гистологические микропрепараты, и в обоих случаях диагноз был изменен на аденосквамозный рак - гистотип очень схожий по морфологическим признакам с аденоакантомой, но значительно более агрессивный и менее благоприятный в плане прогноза. Учитывая сложность дифференциальной диагностики аденоакантомы и аденосквамозного рака эндометрия и высокую частоту метастазов аденосквамозного рака в яичники, по нашим данным, при обнаружении аденоакантомы следует планировать радикальное лечение независимо от возраста.

При сравнении влияния восстановления репродукции после лечения на эффект гормонотерапии выявляется четкая закономерность: из девяти не оперированных до сегодняшнего дня больных трое родили здоровых детей (30%) и только четвертая больная (из всех четырех рожавших после гормонотерапии РЭ) была оперирована по поводу позднего рецидива, возникшего через 15 лет после лечения. Наряду с этим, из 11 больных, оперированных по поводу позднего рецидива, только у одной были нормальные роды (около 9%). Четверо родов у леченых больных были в сроки 2, 2, 3 и 4 года после лечения, в среднем через 2,75 года. Таким образом, период от 2 до 4 лет можно считать наиболее благоприятным для восстановления фертильности.

Техническим результатом способа является сохранение или восстановление фертильности при минимальной опасности рецидива заболевания. Это достигается новым подходом к самостоятельной гормонотерапии, при котором сохранение органа - матки целесообразно лишь для сохранения фертильности.

Сущность изобретения состоит в достижении сохранения или восстановления фертильности при условии полного регресса опухоли под влиянием гормонотерапии только у больных высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия репродуктивного возраста с возможным применением методик современной репродуктивной медицины (ЭКО) при минимальном риске рецидива заболевания.

Изобретательский уровень предполагаемого изобретения подтверждается тем, что известные способы органосохраняющего лечения минимального РЭ не достигают, как считалось ранее, желательного излечения больной от заболевания, а лишь приводят к ремиссии. Нами установлено, что длительность ремиссии зависит, во-первых, от правильного отбора больных (только минимальная высокодифференцированная аденокарцинома), во-вторых, от восстановления фертильности и реализации репродуктивной функции, и не зависит, как ранее предполагалось, от длительности гормонотерапии. Следовательно, правильный отбор больных, восстановление фертильности, отсутствие стремления к длительной (более шести месяцев) гормонотерапии, четкое соблюдение разработанной нами схемы позволит снизить до минимума возможность ранних и поздних рецидивов заболевания.

С целью восстановления фертильности может быть применена стимуляция овуляции препаратом кломифен. Его применение, по нашим данным, не увеличивает риск ранних и поздних рецидивов заболевания. Так из 14 больных, получавших кломифен, поздний рецидив отмечен у 5 (36%), а из 17 не принимавших - также у 5 (29%). Если беременность не наступает, то возможно дальнейшее лечение бесплодия по современным методам репродуктивной медицины вплоть до ЭКО в различных модификациях метода (в том числе забор яйцеклетки во время операции для заморозки). Однако следует учитывать, что длительная безуспешная стимуляция овуляции нежелательна из-за возможности развития опухоли яичников в так называемых "рефракторных" яичниках. Поэтому мы рекомендуем проводить не более трех циклов стимуляции овуляции кломифеном.

В тех случаях, когда овуляция и фертильность в течение трех лет от начала лечения не восстанавливается, а также после прерывания нежелательной беременности необходимо планировать радикальное хирургическое лечение (экстирпация матки с придатками). Такой подход, во-первых, позволит избежать лишних затрат на дорогостоящее длительное гормональное лечение, во-вторых, позволит правильно ориентировать больную на лечение с целью сохранения фертильности (избежать отказа от операции, аборта и т.д.), в-третьих, правильно ориентирует врачей в их излишнем неоправданно широком применении метода самостоятельной гормонотерапии (см. чертеж).

При этом следует учитывать высокий риск рецидива заболевания, своевременное хирургическое лечение которого дает стопроцентное излечение. Об этом риске следует информировать больную до начала консервативного лечения, так как больная в ожидании полного излечения может в дальнейшем отказаться от операции, показанной в связи с рецидивом заболевания.

Для лучшего понимания сущности заявленного изобретения, а также для подтверждения соответствия решения условию "промышленная применимость" приводим примеры конкретной реализации (1, 2) и возможных последствий неправильного применения (3).

1). Больная П.Л.Н., 35 лет, диагноз: высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия. Получала самостоятельную гормонотерапию (50,0 г оксипрогестерона капронат) до достижения регресса опухоли в течение 4,5 мес., затем три курса кломифена с целью стимуляции овуляции. Через два года нормальные срочные роды, здоровый доношенный ребенок. В течение 18 лет жива без признаков рецидива заболевания, состояние здоровья удовлетворительное.

2). Больная Б.Г.А., 29 лет, диагноз: аденоакантома эндометрия с формированием акантотических узелков (аденоакантома). Получала самостоятельную комбинированную гормонотерапию (50,0 г оксипрогестерона капронат + тамоксифен) до достижения регресса опухоли в течение 7 мес., а затем три цикла кломифена с хориогонином с целью стимуляции овуляции - без эффекта. Беременность не наступила. Через 2 года после начала лечения рецидив, отказ от операции, повторная гормонотерапия, еще через год - операция по поводу обнаруженного рецидива заболевания. Жива без признаков рецидива и метастазов.

3). Больная Н.В.А., 22 лет, диагноз: высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия с формированием акантотических узелков (аденоакантома). Получала самостоятельную гормонотерапию (40,5 г оксипрогестерона капронат) до достижения регресса опухоли в течение 4 мес., затем один курс кломифена с хориогонином с целью стимуляции овуляции, но беременность не наступила, через год - подозрение на рецидив, отказ от предложенной операции, повторная гормонотерапия. Через 13 лет повторный рецидив и метастазы в яичниках - отказ от операции и гибель от распространенного метастатического РЭ. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ сохранения фертильности у женщин репродуктивного возраста с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия, включающий гормонотерапию опухоли, отличающийся тем, что после достижения регресса опухоли в течение не более чем 6 месяцев от начала лечения, проводят не более 3-х циклов стимуляции овуляции кломифеном с хориогонином или декапептилом в течение не более 2-х лет от начала лечения.