СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

RU (11) 2211033 (13) C2

(51) 7 A61K31/191, A61P15/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 09.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.08.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001111719/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.04.26 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.04.26 
(43) Дата публикации заявки: 2003.04.20 
(45) Опубликовано: 2003.08.27 
(56) Аналоги изобретения: SU 1769865 A, 13.06.1990. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание восьмое, переработанное и дополненное. Гл. редактор Ю.Ф. КРЫЛОВ. - М.: РЛС, 2001, стр.557. САВЕЛЬЕВА Г.М. Акушерство. - М.: Медицина, 2000, с.487. RU 98123711 A1, 27.09.2000. RU 2145859 C1, 27.02.2000. 
(71) Имя заявителя: Павлова Наталья Григорьевна; Кривцова Елена Игоревна; Константинова Наталья Николаевна 
(72) Имя изобретателя: Павлова Н.Г.; Кривцова Е.И.; Константинова Н.Н. 
(73) Имя патентообладателя: Павлова Наталья Григорьевна; Кривцова Елена Игоревна; Константинова Наталья Николаевна 
(98) Адрес для переписки: 196070, Санкт-Петербург, а/я 16, О.В.Коробчук 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может быть использовано для лечения плацентарной недостаточности. У беременной контролируют гемодинамические показатели в функциональной системе мать-плацента-плод: определяют скорости кровотока в артерии пуповины, средней мозговой артерии плода и маточных артериях, по ним рассчитывают систоло-диастолическое отношение кривых скоростей кровотока, индексы резистентности кровотока и цереброплацентарное отношение, выявляют отклонения рассчитанных величин от нормы, по этим показаниям в третьем триместре беременности женщине вводят милдронат в количестве 5,0 мл 10% раствора в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида ежедневно внутривенно, упомянутые гемодинамические показатели измеряют до инфузии и на следующий день после нее и при их отклонении от нормы проводят повторные инфузии до достижения значения систоло-диастолического отношения в артерии пуповины не более 3,0 и величины цереброплацентарного отношения не менее 1,0 одновременно. Данное изобретение способствует профилактике плацентарной недостаточности. 2 з.п. ф-лы, 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине и может быть применено в акушерстве при профилактике и лечении плацентарной недостаточности.

Известно, что одной из задач современного акушерства является снижение перинатальной заболеваемости и смертности, в том числе, обусловленных хронической плацентарной недостаточностью, развивающейся на фоне гемодинамических и/или метаболических нарушений в функциональной системе "мать-плацента-плод".

Гипоксия плода характеризуется нарушением окислительно-восстановительных процессов, активным формированием свободных радикалов, усилением процессов перекисного окисления липидов, истощением антиоксидантной системы в его организме.

Известен способ лечения или предупреждения задержки развития плода или его дискоординированного развития, предложенный фирмой Биогал, Венгрия, в соответствии с которым перорально вводят дозированную порцию лечебного препарата, активным ингредиентом которого является добесилат кальция /RU, заявка 98114826/14 от 03.08.98, А 61 К 31/10, 33/06/. Препарат эффективно влияет на обмен веществ в организме плода, но способ в целом не учитывает нужного изменения показателей гемодинамики в функциональной системе "мать-плацента-плод" на фоне лечения, что снижает эффективность применения препарата по целевому назначению.

Известен способ профилактики и лечения плацентарной недостаточности у беременных, включающий медикаментозную коррекцию препаратами альгината натрия иди кальция, которые вводят по 2 г чистого вещества в сутки в виде водного раствора или геля одномоментно утром натощак за 30-40 мин до еды в течение 21 дня двумя курсами, первый - до 12-14 недели беременности, второй - через 4-6 недель после окончания первого /RU, патент 2149592 от 07.12.98, А 61 В 17/42, А 61 К 31/185, публ. 27.05.2000/.

Известный способ позволяет нормализовать обмен веществ в организме беременной, улучшить кровоток и газообмен в тканях и, тем самым, состояние плода, однако не обладает должной избирательностью в отношении степени гемодинамических нарушений в системе "мать-плацента-плод", не обеспечивает нейропротекторного действия на центральную нервную систему плода, что снижает эффективность медикаментозной терапии, несмотря на большую длительность курса профилактики и лечения.

Известен способ лечения плацентарной недостаточности путем введения лекарственных средств, в соответствии с которым для снижения осложнений у плода вводят в течение 5-6 дней ежедневно раствор рибофлавина мононукдеотида один раз в день внутримышечно, а также пантентонат кальция, липоевую кислоту, альфа-токоферол ацетат перорально 2 раза в день, а в последующие 6-7 дней вводят ежедневно цинкобаламин внутримышечно 1 раз в день, пиридокальцийфосфат, фитин, оротат кальция, фолиевую кислоту перорально 3 раза в день, причем указанные курсы повторяют с интервалом 2-3 недели до родоразрешения /СССР, aвт. cв. 1769865 от 13.06.90, А 61 В 17/42, А 61 К 31/355, публ. 23.10.92/.

Применяемые в известном способе препараты обладают общеукрепляющими и антиоксидантными свойствами, они влияют на интенсивность липидного обмена и уровень перекисного окисления липидов, способствуют сохранению ферментативной активности организма на требуемом уровне. Результатом терапии является улучшение маточно-плацентарного кровотока, коррекция свертываемости крови, нормализация газообмена и метаболизма плазмы крови, антиги-поксический эффект, что позволяет снизить патологию плода, как показывают статистические исследования, почти на 35%.

Вместе с тем, недостатком известного способа является не только длительность и сложность процедуры лечения, необходимость постоянного контроля пациента и плода и применения медикаментозной терапии в течение длительного времени, но и недостаточная оптимизация схемы лечения, не дифференцирующей степени гемодинамических повреждений и энергетического обмена в поврежденных клетках и тканях плаценты и плода, что снижает эффективность терапевтического лечения беременных и терапии плацентарной недостаточности.

Известный способ лечения плацентарной недостаточности путем введения лекарственных средств, включающих антигипоксанты, выбран в качестве наиболее близкого аналога заявляемого изобретения.

Задача изобретения состоит в повышении эффективности терапии плацентарной недостаточности при различных степенях гемодинамических нарушений в функциональной системе "мать-плацента-плод" путем оптимизации энергетического обмена в поврежденных клетках и тканях плаценты и плода, включая его центральную нервную систему.

Задача решена тем, что в известном способе лечения плацентарной недостаточности путем введения лекарственных средств, включающих антигипоксанты, в соответствии с изобретением, у беременной контролируют гемодинамические показатели в функциональной системе "мать-плацента-плод", причем в качестве показателей определяют скорости кровотока (СК) в артерии пуповины (ДП), средней мозговой артерии (СМА) плода и маточных артериях (МА), по которым далее рассчитывают систоло-диастолическое отношение кривых скоростей кровотока (КСК), индексы резистентности (ИР) кровотока в указанных артериях и цереброплацентарное отношение (ЦПО), выявляют отклонения рассчитанных величин от нормы, свидетельствующие о плацентарной недостаточности, и дифференцируют их по степени тяжести повреждений для плода, по этим показаниям в третьем триместре беременности женщине вводят раствор 3/2 2,2-триметилгидразиний пропионата (милдроната) в количестве 5,0 мл 10%-ного раствора в 200 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида NaCl ежедневно путем внутривенной инфузии, причем упомянутые гемодинамические показатели измеряют до инфузии и на следующий день после нее, и при их отклонении от нормы проводят повторные инфузии до достижения значения систоло-диастолического отношения в артерии пуповины не более 3,0 и величины цереброплацентарного отношения не менее 1,0 одновременно.

Кроме того, скорости кровотока в упомянутых артериях определяют методом доплерометрии.

Кроме того, длительность инфузии устанавливают в 60 мин.

Кроме того, отклонения рассчитанных величин от нормы дифференцируют на три степени тяжести повреждений для плода, характеризующие соответственно нарушения плодово-плацентарного кровотока, плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока и нарушения плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока с явлениями централизации мозгового кровотока у плода.

Технический результат изобретения состоит в улучшении или полной нормализации плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотоков и нейропротекторном влиянии милдроната на развивающуюся центральную нервную систему плода.

Известно применение милдроната как ингибитора карнитинзависимого окисления свободных жирных кислот, тормозящего биосинтез эндогенного карнитина и влияющего положительно на сократительную функцию миокарда, физическую выносливость и адаптационные свойства организма за счет коррекции жирового обмена миокарда, особенно в условиях ишемии /СССР, авт. св. 1814898 "Способ лечения больных, перенесших инфарт миокарда", А 61 К 31/205, публ. 15.05.93/. Исследованиями доказано кардиопротекторное, антиадренергическое, антиаритмическое, гипогликемическое действие препарата, способствующего сохранению ферментативной активности на фоне длительных физических нагрузок.

Известно также применение милдроната в качестве эмбриопротектора, обеспечивающего (в эксперименте) нормализацию метаболизма, снижение латентных повреждений эмбриона и плода при различных факторах стресса, связанного с активацией перекисного окисления липидов /СССР, авт. св. 1822774, А 61 К 31/205, публ. 23.06.93/. Для предупреждения гибели эмбриона/плода вещество применяют перорально в дозе 20-40 мг/кг веса ежедневно в 1-ю половину беременности до воздействия повреждающего фактора или одновременно с ним во 2-ю половину беременности. Как установлено в эксперименте на животных, применение данного вещества ведет к резкому повышению концентрации неколлагеновых белков при сохранении в норме коллагеновых белков.

Однако в акушерской практике препарат ранее не использовался, не проводилось изучение эффективности препарата в зависимости от степени нарушения плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока, не исследовались особенности селективного воздействия препарата на различные ткани организма плода.

Заявляемый способ основан на клинических исследованиях авторов по изучению влияния милдроната на маточно-плацентарное и плодово-плацентарное кровообращение, состояние плода и механизма действия препарата при хронической внутриутробной гипоксии плода.

Исследования проведены на группе беременных в период 30-38 недель беременности (третий триместр), в возрасте 20-44 года (средний возраст - около 33,8 лет), в большинстве - повторнобеременных и первородящих, у которых по данным доплерометрии были выявлены нарушения гемодинамики в функциональной системе "мать-плацента-плод". По степени тяжести нарушения гемодинамики плода все обследованные женщины были разделены на группы, которые характеризовались следующими признаками;

- 1-я степень - нарушение плодово-плацентарного кровотока (16 женщин);

- 2-я степень - нарушение плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока (13 женщин);

- 3-я степень - нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока с явлениями централизации мозгового кровотока у плода (8 женщин).

Большинство обследованных женщин имели отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез (гестоз, угроза прерывания беременности, генитальная инфекция и т.п.).

Характерным явлением стала внутриутробная задержка развития плода (ВЗРП) при всех степенях нарушения гемодинамики в функциональной системе "мать-плацента-плод", причем частота синдрома задержки развития плода коррелировала с тяжестью нарушения гемодинамики, однако показатели кардиотокограммы (КТГ) плодов находились в пределах нормы для данного срока беременности.

Внутривенная инфузия милдроната в установленной дозе (5,0 мл 10%-ного раствора в 200,0 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия) обследованным беременным не сопровождалась изменением кардиотокограммы (КТГ) плодов, независимо от степени нарушения кровообращения у матери, что послужило критерием выбора дозы в качестве оптимальной и подтверждено дополнительными исследованиями.

Результаты сравнительного исследования влияния препарата на гемодинамические показатели в системе "мать-плацента-плод" приведены в таблице.

Результаты сравнения показателей гемодинамики до и после инфузии милдроната можно сформулировать следующим образом.

1-я степень нарушения: наблюдалась нормализация показателей в плодово-плацентарном звене функциональной системы "мать-плацента-плод". Выявлено снижение сосудистой резистентности в АП, выражающееся в достоверном уменьшении в ней СДО КСК на 30,9% и ИР на 8,2%. Несколько снижался ИР в СМА плода (на 4,9%).

2-я степень нарушения: влияние препарата проявлялось более значительно.

Наблюдалось достоверное уменьшение СДО КСК в АП на 33,4%, ИР в АА на 10,7%. Достоверно увеличивалось ЦПО на 10,1%. Кроме того, наблюдалась положительная динамика показателей, характеризующих кровоток в маточных артериях (МА) - среднее СДО в них достоверно снижалось на 15,9%.

3-я степень нарушения: значительно снизилось СДО КСК в ДП (на 38,1%), ИР в ней - на 7,4%; увеличивалось СДО КСК и ИР в СМА плода на 38,5% и 11,8% соответственно. При этом ЦПО достоверно увеличивалось на 19,8%. Изменений кровотока в маточных сосудах не наблюдалось.

В целом динамика показателей, характеризующих кровоток в функциональной системе "мать-плацента-плод" после многократных инфузий милдроната, была сопоставима с таковой при однократном применении препарата, однако наблюдался более продолжительный положительный эффект.

Таким образом, применение препарата миддронат для коррекции гемодинамических нарушений различной степени в третьем триместре беременности при лечении плацентарной недостаточности вызывает положительную динамику показателей, характеризующих кровоток в функциональной системе "Мать-плацента-плод". При 1-й степени этих нарушений под влиянием препарата происходит нормализация плодово-плацентарного кровотока. При 2-й степени нарушений препарат способствует полной нормализации плодово-плацентарного кровотока и улучшает маточно-плацентарный кровоток. Важно отметить то, что при 3-й степени нарушений наблюдается наиболее выраженная положительная динамика гемодинамических показателей, характеризующих плодово-плацентарный кровоток. Маточно-плацентарный кровоток достоверно не изменяется. Милдронат улучшает мозговое кровообращение у плода, особенно при выраженном его нарушении, о чем свидетельствуют характеризующие его показатели и, прежде всего, ЦПО.

Результаты исследований показали, что милдронат является активатором синтеза оксида азота, продукция которого активирует гуанилатциклазу и образование цГМФ, обладающего сосудорасширяющим действием, что объясняет усиление плодово-плацентарного кровотока после многократных и даже однократных его инфузий, а также свидетельствует о его антигипоксическом действии.

Способ осуществляют следующим образом.

В третьем триместре беременности проводят ультразвуковое исследование (УЗИ) плода и доплерометрическое исследование кровотока в функциональной системе "мать-плод-плацента"; изучают кривые скоростей кровотока (КСК) в артерии пуповины (АП), в правой и левой маточных артериях (МА), средней мозговой артерии (СМА) плода и вычисляют систоло-диастолическое отношение (СДО) и значения индексов резистентности (ИР) в этих артериях, а также определяют цереброплдацентарное отношение (ЦПО).

Диагностическими критериями нарушения кровотока плода в функциональной системе "мать-плацента-плод" в третьем триместре беременности служат величины: СДО КСК в АП более 3,0, в МД - более 2,0; ЦПО - менее 1,0, что свидетельствует о компенсаторной централизации кровообращения плода в условиях снижения плацентарной перфузии.

По показаниям беременной назначают инфузию раствора милдроната: женщине вводят внутривенно 5,0 мл 10%-ного раствора милдроната в 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия (NaCl).

Инфузию проводят в течение 60 мин, один раз в день, на следующий день осуществляют повторное доплерометрическое исследование кровотока в функциональной системе "мать-плацента-плод".

Инфузии повторяют ежедневно до достижения величин СДО КСК в АП и МА ниже, а ЦПО выше диагностических критериев нарушения кровотока у плода, определенных при проведении доплерометрии в функциональной системе "мать-плацента-плод" на следующий день после инфузии милдроната.

Наблюдения кровотока проводят на диагностическом приборе, например, ALOKA-2000, применяя при допплерометрии комбинированный датчик с частотой 3,5 МГц в импульсном режиме, и частотный фильтр на уровне 100 Гц, с помощью которых производят известным образом непрерывную запись изменений регистрируемой величины во времени для последующей аналитической обработки измерений смещения частоты сигнала при отражении от движущегося объекта (кровотока в АП, СМА и МА).

Пример конкретного выполнения.

Наблюдали беременную М., 30 лет, которой предстояли первые роды, беременность третья с отягченным течением (угроза самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности, отеки), В анамнезе привычное невынашивание. В ходе наблюдения в течение беременности контролировали состояние плода по УЗИ (динамика развития) и в третьем триместре беременности - гемодинамические показатели методом доплерометрии в АП, СМА и МА. Регистрировали КСК в этих сосудах, определяли СДО и ИР в них, которые оказались равными соответственно: СДО КСК в АП равно 4,2; ИР равно 0,75; СДО КСК СМА равно 5,9; ИР равно 0,82; ЦПО >1; среднее СДО КСК МА равно 1,9; ИР равно 0,45.

С учетом выявленных отклонений от нормы, которая принята для СДО и ИР, назначили инфузии раствора милдроната в дозе 5 мл 10% - раствора в 200 мл 0,9% - раствора хлористого натрия NaCl с последующей контрольной регистрацией гемодинамики на следующий день после проведения инфузии, вплоть до нормализации контролируемых показателей. По результатам измерения KCK плода после инфузии препарата матери и расчета показателей установлено, что нормализация плодово-плацентарного кровотока отмечается только после двукратных инфузий, так СДО КСК в АП равно 2,6, а ИР равен 0,67; среднее СДО KCK в МА равно 1,8; ИР равен 0,44. Дальнейших инфузий проводить не требуется.

Последующие наблюдения беременной М. подтвердили стойкий эффект нормализации гемодинамических показателей в функциональной системе "мать-плацента-плод".

Таким образом, заявленный способ может быть использован в акушерской практике для лечения плацентарной недостаточности, обусловленной гипоксией плода, и снижения влияния гипоксии на наиболее чувствительные ткани плода - центральную нервную систему и головной мозг. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения плацентарной недостаточности путем введения лекарственных средств, включающих антигипоксанты, отличающийся тем, что у беременной контролируют гемодинамические показатели в функциональной системе "мать-плацента-плод", причем в качестве показателей определяют скорости кровотока в артерии пуповины, средней мозговой артерии плода и маточных артериях, по которым далее рассчитывают систоло-диастолическое отношение кривых скоростей кровотока, индексы резистентности кровотока в указанных артериях и цереброплацентарное отношение, выявляют отклонения рассчитанных величин от нормы, свидетельствующие о плацентарной недостаточности, и дифференцируют их по степени тяжести повреждении для плода, по этим показаниям в третьем триместре беременности женщине вводят 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата(моногидрат) - милдронат в количестве 5,0 мл 10%-ного раствора в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида (NaCl) ежедневно путем внутривенной инфузии, причем упомянутые гемодинамические показатели измеряют до инфузии, и на следующий день после нее и при их отклонении от нормы проводят повторные инфузии до достижения значения систоло-диастолического отношения в артерии пуповины не более 3,0 и величины цереброплацентарного отношения не менее 1,0 одновременно.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что скорость кровотока в упомянутых артериях определяют методом допплерометрии.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что длительность инфузии устанавливают в 60 мин.