СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ

RU (11) 2271804 (13) C1

(51) МПК
A61K 31/165 (2006.01)
A61K 31/429 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004128332/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.09.22 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.09.22 
(45) Опубликовано: 2006.03.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2067430 C1, 10.10.1996. RU 2178312 C1, 20.01.2002. SU 1817695 A3, 23.05.1993. IKIS D. et al., Interferon treatment of uterine cervical precancerosis // J Cancer Res Clin Oncol. 1981; 101(3):303-8 (реферат с сайта PubMed). 
(72) Имя изобретателя: Берлим Александр Александрович (RU); Орлов Владимир Иванович (RU); Зинкин Валерий Ильич (RU); Румбешт Наталья Викторовна (RU); Тодоров Сергей Сергеевич (RU); Авруцкая Валерия Викторовна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Ростовский НИИ акушерства и педиатрии МЗ РФ (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344012, г.Ростов-на-Дону, ГСП, ул. Мечникова, 43, РНИИАП, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано при лечении предраковых заболеваний шейки матки. Для этого на фоне иммунокоррекции во второй половине менструального цикла на шейку матки осуществляют фиксированные аппликации 3% мази проспидина, при этом предварительно обработав ее раствором мирамистина. Способ позволяет уменьшить травматичность терапии и риск развития осложнений.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается лечения предраковых заболеваний шейки матки. Изобретение относится к медицине, к гинекологии и может быть использовано для лечения предраковых заболеваний (дисплазий) шейки матки с использованием локорегионарной терапии цитостатиками.

Дисплазия шейки матки (CIN) является самой частой формой морфологического предрака шейки матки. Средний возраст больных дисплазией составляет 34,5-34,7 года. Однако в последнее время четко прослеживается тенденция омоложения данной патологии. Так неоднократно встречались случаи дисплазий второй степени у женщин 16-18 лет, что связано с ранним началом половой жизни, широким распространением ИППП и, что особенно важно, вирусных поражений, в частности HPV 16,18 серотипов (высокого онкогенного риска). Частота перехода дисплазий в преинвазивные карциномы колеблется от 40 до 60% (Новикова Е.Г.,1993 г; Рейд и соавт., 1993 г.; Прилепская В.Н., 2001 г.). Основу дисплазии эпителия шейки матки составляют процессы пролиферации и структурной перестройки базальных и парабазальных клеток многослойного плоского эпителия. Многослойный ороговевающий плоский эпителий влагалищной части шейки матки состоит из 5 слоев: самого глубокого базального, парабазального, промежуточного, интраэпителиального и поверхностного ороговевающего слоя.

Традиционными методами лечения диспластических процессов являются физико-хирургические, сопряженные с нарушением морфофункционального строения органа, предусматривающие противовоспалительную терапию, удаление патологически измененных тканей с применением химио-, крио-, лазеро- или электродеструкции с последующей стимуляцией регенерации многослойного плоского эпителия и стимуляцией функции иммунной системы (Краснопольский В.И., 1999; Прилепская В.Н. и соавт., 2001; Рудакова Е.Б., 2001). Эти методы вызывают деструкцию тканей, не воздействуя на основные этиопатогенетические механизмы, что требует комплексной терапии с включением иммунотерапии, стимуляции регенерации. Это является причиной таких осложнений в дальнейшем, как окклюзия цервикального канала, ИЦН, дистоция шейки матки в родах, рубцовые деформации шейки матки и т.д., что делает данные методы нежелательными для использования у женщин репродуктивного возраста.

Широкое практическое применение нашли цитостатики, заимствованные из химиотерапии опухолей, где они применялись как антипролиферативные, антимитотические препараты. Наиболее грозным осложнением при применении большинства цитостатиков является развитие тяжелой лимфоцитопении или панцитопении (Singer N., McCune W. Update on immunosuppressive therapy // Curr. Opin. Rheumatol. - 1998. - Vol.10. - P.169-178).

Также часто применяемыми в раковой терапии методами являются хирургическое, химиотерапевтическое лечение и лечение облучением. При лечении облучением, помимо широко применяемых ионизаций, в особых случаях, например при карциноме кожи, применяют фототерапию и локальную гипертермию в сочетании с облучением и химиотерапией. Среди средств химиотерапии могут встречаться алкилирующие реагенты, растительные алкалоиды, антибиотики, антиметаболиты, другие лекарственные средства и часто применяемые различные гормоны. Применяемыми модификаторами биологического ответа являются интерфероны, фактор некроза опухоли, лимфокины, например интерлейкин-2, и моноклональные антитела. Интерфероны чаще используются как противоопухолевые препараты, способные ингибировать пролиферацию.

С учетом роли иммунного статуса в генезе и прогрессировании заболеваний шейки матки, роли местного иммунитета в цервикальной регенерации разработаны методы иммунокорригирующей терапии при заболеваниях шейки матки. 

Известно использование комплекса аутологичных эндогенных цитокинов в лечении патологии шейки матки. Так, А.Н. Иванян и соавт. (Комплексное лечение патологии шейки матки, обусловленное вирусом папилломы человека (ВПЧ), с применением CO2 -лазерной вапоризации и комплекса аутологичных эндогенных цитокинов // Вестник Рос. ассоциации акушеров и гинекологов. - 1999. - №2. - С.114-118.) использовали лазер-вапоризацию пораженных участков шейки матки, обусловленных папилломавирусной инфекцией, с последующим местным применением естественных иммуномодуляторов в виде комплекса аутологичных эндогенных цитокинов (КАЭЦ), в состав которых входили ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО и гамма-интерферон. КАЭЦ получали, стимулируя фитогемагглютинином выделенные из крови пациентки мононуклеарные клетки. Лечение позволило уменьшить сроки эпителизации лазерных ран и воздействовать на различные звенья иммунитета, что выражалось в увеличении количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и сывороточного IgA. Однако ФГА обладает канцерогенным действием, что может быть небезопасным при использовании его для получения комплекса эндогенных цитокинов. Следует отметить, что сложные проблемы возникают при попытках клинического применения цитокинов с лечебной целью. Короткий полупериод жизни большинства цитокинов, быстрая их элиминация вынуждают прибегать к введению больным очень высоких доз экзогенных цитокинов, что влечет за собой развитие тяжелых системных проявлений синдрома передозировки. Возможности применения цитокинов в клинике пока ограничены рамками строго контролируемых клинических испытаний.

Известен способ лечения предраковых заболеваний шейки матки (патент РФ №2067430, 1996.10.10) путем местной терапии фиксированными аппликациями лекарственных средств, отличающийся тем, что аппликации проводят во время менструации. В первый день менструации колпачок /заявка N 4866506/14/095768 от 17.09.90 г./ наполняется мазью лабазника /можно и любой другой препарат, обладающий противоопухолевым действием/ и апплицируется к шейке матки. На следующий день колпачок снимается, стерилизуется, в него помещается точно такая же доза препарата, после чего он вновь апплицируется к шейке матки.

Предметом изобретения (по патенту РФ №2138257, 1999.09.27) является способ профилактики и лечения раковых заболеваний. Этот способ включает введение терапевтически эффективного количества состава согласно изобретению пациенту, проходящему курс лечения. Фармацевтический состав для профилактики и лечения раковых заболеваний, отличающийся тем, что он включает по меньшей мере три активных соединения, присутствующие в кровеносной системе: по меньшей мере одну аминокислоту, по меньшей мере один витамин и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из аденина, 2-деокси-D-рибозы, D-маннозы, D-глюкозамина, яблочной кислоты, щавелевоуксусной кислоты, аденозинтрифосфата и/или их фармацевтически приемлемых солей, с учетом того, что если состав содержит, кроме аминокислоты, только яблочную кислоту и витамин, то витамин не может быть аскорбиновой кислотой. Недостатком данного способа является то, что он не оказывает прямого воздействия на предопухолевые клетки, действуя непосредственно на ВПЧ.

Изобретение (по патенту №2180593, 2002.03.20) касается новых эффекторов интерферона в отношении вирусов генитального герпеса и папилломы человека и заключается в том, что на основе нового действующего начала, представляющего собой смесь интерферона и аминокапроновой кислоты, или смесь интерферона, аминокапроновой кислоты и рибофлавина, разработаны три новые лекарственные формы: мазь, гель, свечи. Изобретение обеспечивает получение композиции, обладающей также пролонгированным действием интерферона, дольше сохраняя свою первоначальную активность. Ввиду того, что действующее начало оказалось эффективным в отношении онкогенных вирусов папилломы HPV-16 и HPV-18, причем при их совместном инфицировании клеток вирусом генитального герпеса HSV-2, обеспечивая использование как профилактического средства, предотвращающего раковое перерождение клеток эпителия шейки матки. Недостатком данного способа является то, что он не оказывает прямого воздействия на предопухолевые клетки, действуя непосредственно на ВПЧ.

Изобретение (по патенту №2196568, 2003.01.20) касается фармацевтической композиции для профилактики и лечения опухолей, ассоциированных с вирусами папилломы человека, а именно дисплазии и рака шейки матки и папилломатоза гортани, и заключается в том, что предлагается композиция на основе индол-3-карбинола в качестве действующего начала, а также способы профилактики и лечения на ее основе. Изобретение обеспечивает другой механизм ингибирования опухолевого роста индол-3-карбинолом применительно только для опухолевых клеток шейки матки и гортани. Недостатком данного способа является необходимость системного применения.

Известен способ лечения псевдоэрозии шейки матки (патент РФ№2232027, 2004.07.10) путем подведения на 3-4 часа ежедневно в течение 10-15 дней к шейке матки больной тампона с комплексом аутологичных эндогенных цитокинов, полученных при стимуляции мононуклеарных клеток пациентки интерлейкином 2, при наличии сопутствующей рубцовой деформации и гипертрофии пациентке предварительно проводят диатермоэксцизию шейки матки. Данный способ обладает недостатками, присущими применению цитокинов. 

Наиболее характерными недостатками применяемых в настоящее время методов, указанных в вышеприведенном перечне, являются токсичность, значительные побочные действия, низкая опухолевая специфичность, развитие устойчивости и ограниченные пределы эффективности с высокой частотой рецидивов, длительный период заживления.

В связи с этим очевидна необходимость разработки неинвазивных методов лечения диспластических процессов шейки матки слабой и средней степеней тяжести. В данной работе сознательно не рассматривается дисплазия тяжелой степени, поскольку, являясь C-r in situ, относится к компетенции онкогинекологов.

Прототипом изобретения выбран способ лечения дисплазии (предраковых состояний) шейки матки, описанный Вергейчиком Г.И. и др. // Медицинская панорама. - 2002 г. - №7. - С.23-25. Сущность способа-прототипа состоит в том, что во вторую фазу менструального цикла осуществляют аппликации 0,5% этопозидовой мази в сочетании с иммунокоррекцией циклофероном. 

Задачей предлагаемого изобретения является повышение эффективности консервативного лечения предраковых заболеваний шейки матки, используя при этом физиологический цикл женского организма, а именно во вторую фазу цикла менструации.

Поставленная задача достигается тем, что лечение предраковых заболеваний шейки матки осуществляют путем местной терапии фиксированными аппликациями лекарственных средств во второй половине менструального цикла в сочетании с иммунокоррекцией, при этом предварительно шейку метки обрабатывают раствором мирамистина, после чего наносят на нее 3% мазь проспедин.

В нашем институте разработан и апробирован метод лечения диспластических процессов шейки матки с помощью местного применения мази, содержащей цитостатик проспидин (мазь 30%, производство Санкт-Петербургский НИИ вакцин и сывороток, регистрационный номер государственного реестра лекарственных средств №4602431500164. Фармакология: оказывает непосредственное влияние на нуклеиновые кислоты ДНК и РНК. Также снижает проницаемость цитоплазматической мембраны для внутриклеточного транспорта жизненно важных ионов, органических соединений, тем самым нарушает нормальную жизнедеятельность клетки. Официально данный препарат применяется при раке гортани, раке глотки, папиломатозе верхних дыхательных путей, раке легких, лимфогрануломатозе, ретикулезе кожи, пузырчатке, ретинобластомеди), для приготовления данной мази 30% проспидиновую мазь разводят до 3% ланолином безводным, получая гомогенную форму. Использование данного препарата для лечения диспластических процессов шейки матки, как показали наши исследования, явилось патогенетически обоснованным в силу того, что любой неопластический процесс характеризуется прежде всего повышенным уровнем клеточного делением (повышенный митотический индекс или усиление пролиферации). И соответственно, данные клетки более подвержены действию цитостатиков. Являясь процессом территориально отграниченным (отсутствует инвазия через базальную мембрану), данная патология не требует системного применения цитотоксических препаратов. Принимая во внимание доказанную множеством исследований роль папилломовирусной инфекции в генезе неопластических процессов, мы считаем назначение противовирусных и иммуномоделирующих препаратов необходимым для лечения дисплазий, но не достаточным ввиду того, что неопластический процесс автономен и, появившись, может прогрессировать и без дальнейшего присутствия канцерогена. При лечении больных в сочетании с проспидиновой мазью применялись также иммунопрепараты такие, как ликопид, неовир, виферон, изоприназин, панавир, суперлимф в различных сочетаниях. Диспластический процесс, ассоциированный с ВПЧ, как и любой неопластический процесс, сопровождается супрессией иммунитета. Вводя в схему лечения иммунные препараты, мы воздействуем на одно из звеньев патогенеза заболевания. Моноприменение иммунопрепаратов не дает выраженного эффекта в лечении диспластического процесса. Предварительно шейку матки обрабатывают раствором мирамистина, тем самым удаляя внеклеточную слизь с поверхности эпителиального покрова и оказывая местный антисептический эффект, подготавливают шейку матки для нанесения мази. Лечение осуществляют во вторую фазу менструального цикла, т.к. прогестероновая стимуляция вызывает снижение дифференцировки клеток слизистой оболочки влагалища и шейки матки, а также увеличение десквамации поверхностных клеток. Эти процессы способствуют истончению эпителия и воздействию химиопрепарата на более глубокие его слои, вплоть до базального.

Описание метода. Лечение проводилось у больных с диспластическими процессами 1-2 ст. (в процессе исследования мы руководствовались классификацией дисплазий шейки матки по ВОЗ 1982 г.) степени, выявленными на поликлиническом кольпоскопическом приеме. Дисплазии выявлены методом простой и расширенной кольпоскопии, подтверждены цитологически и гистологически. Больные обследованы на ИППП и неспецифическую микрофлору. Пролечены, контроли излеченности отрицательные.

Больную располагают на гинекологическом кресле, шейку матки раскрывают в зеркалах Куско. Тампоном с 3% уксусной кислотой удаляют слизь, с противовоспалительной и противоотечной целью проводят 5-минутную ванночку с раствором мирамистина. Затем шейку матки высушивают марлевыми тампонами досуха. Ложечкой Фолькмана наносят на шейку матки тонкий слой гомогенной 3% проспидиновой мази. И оставляют до следующей обработки, т.е. на сутки. Манипуляцию проводят пятикратно через день. Контроль излеченности осуществляют через месяц. Проводят кольпоскопическую, цитологическую и гистологическую оценку. При необходимости через месяц обработку повторяют. Разовая доза проспедина составляет 2,5 мг/см2, курсовая доза 12,5 мг/см2.

Клинический пример. Больная А., 30 лет, обратилась на поликлинический прием в январе 2003 года по поводу отсутствия беременности в течение 4 лет. Из анамнеза: берем. - 3, из них 2 - родов, 1 - артифиц. аборт. В 1999 году проводилось лечение супружеской пары по поводу уреамикоплазмоза, метроэндометрита, хронического 2-х стороннего аднексита. В поликлинике проводилось обследование на ИППП и неспецифическую флору - инфекции не выявлено. При проведении кольпоскопии на экзоцервиксе обнаружен участок ацетобелого эпителия с «грубой» мозаикой. Цитологическое исследование: хроническое воспаление, железистый эпителий без патологии, дисплазия умеренная, тип мазка гипоэстрогенный. Гистологическое заключение: заживающий эндоцервикоз, CIN I-II, хроническое воспаление стромы, гиперкератоз, HPV-инфекция эпителия.

С 5.02.03 г. начата обработка проспидиновой мазью (3% проспидиновая мазь на ланолине, обработки проводились через день пять раз) с предварительной обработкой шейки матки раствором мирамистина. В качестве иммуностимулирующей терапии назначали пероральный прием изоприназина (по 2 таблетки 3 раза в день - 15 дней).

18.03.03 г. проведено контрольное исследование. Цитология: в эндоцервиксе реактивно измененный эпителий (+), признаки эндоцервикоза, явления парагиперкератоза, тип мазка эстрогенный. Гистологическое заключение: гиперкератоз, акантоз, признаки HPV инфекции, склероз стромы, ангиоматоз, очаговая пролиферация клеток базального слоя.

12.08.03 г. проведена контрольная кольпоскопия - зона трансформации незавершенная, признаков атипии не выявлено. Больной рекомендовано наблюдение в течение года через три месяца, цитологический контроль - один раз в шесть месяцев в течение одного года.

Эффективность лечения оценивали по жалобам больной и данным комплексного обследования, включающего осмотр шейки матки при помощи зеркал, кольпоскопию, цитологическое исследование. Всего данным способом пролечено 12 больных с диспластическими процессами II степени. У 8 из них наступило выздоровление, подтвержденное цитологически и гистологически. У 2-х отмечалась регрессия в дисплазию I степени, которая переходила в выздоровление после проведения повторного курса обработок.

Наблюдение осуществляли в течение двух лет. Первый год - через три месяца кольпоскопический контроль, через шесть месяцев - цитологический. Второй год - один раз в шесть месяцев кольпоскопический и цитологический анализ. Признаками клинического выздоровления считаются трехкратные отрицательные кольпоскопические и цитологические заключения.

Таким образом, локорегионарная терапия с использованием цитостатиков при лечении предраковых заболеваний шейки матки эффективна, нетравматична (последнее особенно важно для молодых нерожавших женщин), не приводит к развитию осложнений, не связана со значительными материальными затратами.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения предраковых заболеваний шейки матки путем иммунокоррекции и местной терапии фиксированными аппликациями лекарственных средств, отличающийся тем, что фиксированные аппликации осуществляют во второй половине менструального цикла путем нанесения на шейку матки 3%-ной мази проспидина, при этом предварительно обработав ее раствором мирамистина.