СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ВАРИАНТЫ)

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ВАРИАНТЫ)

RU (11) 2180756 (13) C1

(51) 7 G01N33/86, G01N33/50 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000122715/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.08.31 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.08.31 
(45) Опубликовано: 2002.03.20 
(56) Аналоги изобретения: МОРОЗОВ В.Н. и др. Клиническая лаборатория диагностика 1998, № 9, с.44. RU 2148256 С1, 27.04.2000. RU 2123698 С1, 20.12.1998. 
(71) Имя заявителя: Тульский государственный университет 
(72) Имя изобретателя: Морозов В.Н.; Хадарцев А.А.; Лазарева Ю.В.; Коробкова Е.С.; Ветрова Ю.В. 
(73) Имя патентообладателя: Тульский государственный университет 
(98) Адрес для переписки: 300600, г.Тула, пр. Ленина, д.92, Тул ГУ, Л.Ф.Новиковой 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ВАРИАНТЫ) 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гинекологии, и может быть использовано с целью прогноза возможного развития плацентарной недостаточности у женщин, планирующих беременность до ее начала. Сущность изобретения сводится к тому, что у небеременных женщин по заборам крови в 1- и 21-й дни менструального цикла по варианту 1 определяют динамику депрессии противосвертывающей системы крови, характеризуемую для каждой пациентки индивидуальным показателем (ИПДДПС), значение которого 0,4 диагностируется как предрасположенность к плацентарной недостаточности, а значение 0,6 характеризует отсутствие предрасположенности к плацентарной недостаточности. По варианту 2 аналогичным образом определяют динамику антиоксидантного потенциала крови, характеризуемую индивидуальным показателем (ИПДДАП), при значении которого 0,2 диагностируют предрасположенность женщины к плацентарной недостаточности, а при значении 0,5 - отсутствие такой предрасположенности. Способ позволяет в амбулаторных условиях оценить циклические изменения в адаптивных механизмах у женщин, планирующих беременность, и на их основе прогнозировать предрасположенность к плацентарной недостаточности, что позволяет начать лечение до начала беременности. 2 c.п. ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гинекологии. Оно может быть использовано для прогнозирования первичной плацентарной недостаточности до развития беременности, что крайне важно для выбора эффективных мер профилактики нормального протекания беременности при ее планировании.

Известен способ прогнозирования течения беременности (А.С. СССР 1770906 от 19.10.89, МПК 6 G 01 N 33/48, БИ 39,1992 г.) /1/, в котором путем исследования крови и определения содержания пировиноградной кислоты в ее эритроцитах прогнозируют угрозу прерывания беременности. Недостатком данного способа является невозможность его применения на догестационном этапе у женщин, планирующих беременность.

Известен способ диагностики степени коагулопатии потребления (Патент РФ 2105312 от 07.06.96, МПК 6 G 01 N 33/86, опубликован 20.02.98) /2/ путем изучения противосвертывающих и антифибринолитических показателей крови, по которым рассчитывается коэффициент депрессии противосвертывающей системы крови ( КДПС) и по его значениям определяют стадии коагулопатии потребления. Недостатком данного способа также является невозможность его использования до начала беременности у женщин, ее планирующих.

Наиболее близким к заявляемому способу выбран способ, по которому производят оценку состояния адаптивных реакций у здоровых женщин в процессе репродуктивного цикла, изложенный в статье "Оценка состояния адаптивных реакций у здоровых женщин в процессе репродуктивного цикла" (В.Н. Морозов, Ю.К. Гусак и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - 9. С. 44.) /3/, который взят в качестве прототипа. Согласно данному источнику, у женщин репродуктивного возраста в 1-, 7-, 14-, 21-й дни менструального цикла производят забор крови и изучают ее антикоагуляционные свойства путем определения концентрации гепарина, 2 -макроглобулина, 1 -антитрипсина, активности плазмина и антитромбина. По этому способу определяют абсолютные значения указанных параметров и их изменения в динамике менструального цикла, однако не дается интегрального показателя и диапазона его изменения, однозначно оценивающего динамику потенциала противосвертывающей системы крови, отражающей неспецифические компоненты адаптации, а соответственно и возможность развития плацентарной недостаточности во время будущей беременности. Кроме этого, в указанном прототипе не рассматриваются антиоксидантные показатели крови и возможность диагностики по ним состояния адаптивных процессов организма женщины.

Настоящее изобретение решает задачу повышения достоверности прогноза возникновения плацентарной недостаточности у женщины репродуктивного возраста на догестационном этапе путем введения индивидуальных количественных показателей адаптационной возможности организма.

Поставленная задача решается тем, что в 1- и 21-й дни менструального цикла производят забор крови, определяют противосвертывающие и антифибринолитические параметры крови, рассчитывают индивидуальный показатель динамики депрессии противосвертывающей системы крови (ИПддпс) по зависимости:



где относительные величины С1 Г и СГ - концентрации гепарина,

А1 АТ-lll и ААТ-III - активности антитромбина III,

A1 П и АП - активности плазмина,

С1 Ф и СФ - концентрации фибриногена,

концентрации 2-макроглобулина,

концентрации 1-антитрипсина,

рассчитанные как отношение концентраций или активностей соответственно в 21- и 1-й дни цикла к их средним арифметическим значениям, и при ИПДДПС0,4 прогнозируют предрасположенность к плацентарной недостаточности или отсутствие предрасположенности к плацентарной недостаточности при ИПДДПС0,6, промежуточные значения индивидуального показателя рассматриваются как пограничная зона.

Как вариант предлагается способ прогнозирования предрасположенности к плацентарной недостаточности, заключающийся в том, что в 1- и 21-й дни менструального цикла производят забор крови, определяют ее антиоксидантные показатели и по их значению рассчитывают индивидуальный показатель динамики депрессии антиоксидантного потенциала крови (ИПДДАП), используя зависимость:



где относительные величины А1 АОА и ААОА- общие антиокислительные активности, А1 АТ и ААТ- активности каталазы, С1 ГП и СГП - концентрации гидроперекисей, С1 МДА и СМДА - концентрации малонового диальдегида, рассчитанные как отношение активностей или концентраций соответственно в 21- и 1-й дни цикла к их средним арифметическим значениям, и при ИПДДАП0,2 прогнозируют предрасположенность к плацентарной недостаточности или отсутствие предрасположенности к плацентарной недостаточности при ИПДДАП0,5, промежуточные значения индивидуального показателя рассматриваются как пограничная зона.

Поскольку доказано, что антисвертывающие механизмы крови отражают неспецифические компоненты адаптации, авторами были изучены некоторые антикоагуляционные свойства крови в процессе менструального цикла путем анализа их в 1-, 7-, 14- и 21-й дни цикла у 20 здоровых женщин детородного возраста (18-26 лет). Исследования показали, что существует устойчивая динамика роста антикоагулянтного потенциала крови. Наиболее низкое его значение отмечалось в 1-й день цикла, в последующие дни отмечалось практически линейное возрастание активности противосвертывающей системы крови на фоне устойчивого снижения активности антифибринолитических факторов /3/. Установленный характер изменения указанных факторов обосновывает возможность проводить оценку антикоагуляционных свойств крови по ее заборам только в 1- и 21-й дни менструального цикла (принимая среднюю продолжительность нормального менструального цикла 28 дней). Кроме экспериментального подтверждения теоретически это обосновывается тем, что в 1-й день цикла у женщины отмечается самый низкий уровень эстрогенов и прогестерона, а на 21-й день в "фазу расцвета желтого тела" отмечается максимальный уровень прогестерона и достаточно высокий уровень эстрогенов ("второй пик эстрогенов"). 0тсутствие указанной динамики или ее вялый характер, а следовательно, и низкий уровень адаптивных реакций на догестационном этапе у женщин, предрасположенных к первичной плацентарной недостаточности, делает возможным предложить способ ее диагностики.

Заявляемый способ по первому варианту осуществляется следующим образом: у женщины, планирующей беременность, в 1- и 21-й дни менструального цикла осуществляют заборы крови из локтевой вены в количестве 9 мл, смешивая с 1 мл 1,34%-ного раствора оксалата натрия. В плазме крови определяют концентрацию гепарина, фибриногена, 2-макроглобулина, 1-антитрипсина, а также активность антитромбина-III, и плазмина по общепринятым методикам.

Затем по результатам проведенных анализов указанных заборов крови рассчитывают индивидуальный показатель динамики депрессии противосвертывающей системы крови (ИПДДПС) в течение менструального цикла по зависимости:



где относительные величины C1 Г и СГ - концентрации гепарина, А1 АТ-lll и ААТ-III - активности антитромбина-III, A1 П и AП - активности плазмина, С1 Ф и СФ - концентрации фибриногена, концентрации -макроглобулина, концентрации 1 -антитрипсина,

рассчитанные как отношения полученных при лабораторных анализах значений соответственно для заборов в 21- и 1-й дни цикла к их средним арифметическим значениям.

По динамике изменения за менструальный цикл антисвертывающего потенциала крови, характеризуемого его индивидуальным показателем, прогнозируют у женщины предрасположенность к плацентарной недостаточности в случае, если ИПДДПС0,4. Отсутствие такой предрасположенности прогнозируется при ИПДДПС0,6. Случаи, характеризуемые значениями индивидуального показателя 0,4<ИП<0,6, рассматриваются как пограничные в смысле прогнозирования предрасположенности к плацентарной недостаточности по фактору динамики антисвертывающего потенциала крови.

Способ позволяет в амбулаторных условиях оценить циклические изменения в адаптивных механизмах, протекающих в менструальный цикл у женщин, планирующих беременность, по динамике характеристик антисвертывающего потенциала крови и на их основе спрогнозировать предрасположенность к плацентарной недостаточности в период беременности, либо ее отсутствие. Данная диагностика позволяет при необходимости начать лечение до начала беременности, с целью подготовки соответствующих адаптивных программ матери, направленных на сопереживание с развивающимся плодом, и тем самым способствовать благоприятному исходу беременности.

Пример 1 (по варианту 1). Пациентка К., 23 лет, обратилась с жалобами на несостоявшуюся беременность, был выкидыш на 14-й неделе. На момент обследования беременность отсутствовала. С 08.04.1997 г. / 1-й день менструального цикла/ по 21-й день менструального цикла /28.04.1997 г./ по вышеприведенной формуле был рассчитан ИПДДПС. Его численное значение соответствовало 0,3, что делает возможным прогнозировать развитие плацентарной недостаточности у женщины. В мае 1997 г. пациентка забеременела. На 10-й неделе поступила в клинику с жалобами на боли внизу живота схваткообразного характера, кровянистые выделения из влагалища в незначительном количестве. Диагноз: беременность 10 недель, начавшийся выкидыш, плацентарная недостаточность.

Пример 2 (по варианту 1). Пациентка Г., 26 лет. В анамнезе 4 выкидыша. Первый на 12-й неделе, второй на 10-й неделе, третий на 12-й неделе и четвертый на 14-й неделе. Определение ИПДДПС вне беременности показало, что он был равен 0,1 (исследования были проведены 14.04.1998 г. и 04.05.1998 г.). Таким образом, ИПДДПС значительно < 0,4, что изначально указывало на неблагополучное формирование фетоплацентарного комплекса. Это подтверждено последующим выкидышем.

Кроме указанных исследований динамики в активности антисвертывающих и свертывающих механизмов крови и ее связи с состоянием адаптивных реакций женщин авторами в процессе специальных исследований было установлено наличие аналогичной связи между антиоксидантными механизмами крови и дизадаптивными процессами, также указывающей на возможность развития первичной плацентарной недостаточности во время будущей беременности. На базе этого разработан второй вариант способа прогнозирования предрасположенности к плацентарной недостаточности, базирующийся на изучении антиоксидантных механизмов крови до начала беременности.

Заявляемый способ по варианту 2 осуществляется следующим образом: в 1- и 21-й дни менструального цикла у женщины, планирующей беременность, производят заборы крови из локтевой вены в количестве 5 мл, в которых определяют концентрацию гидроперекисей, малонового диальдегида и общую антиокислительную активность плазмина (АОА) и активность каталазы по общепринятым методикам.

Затем по результатам проведенных анализов указанных заборов крови рассчитывают индивидуальный показатель динамики депрессии антиоксидантного потенциала крови (ИПДДАП) в течение менструального цикла по зависимости:



где относительные величины А1 АОА и ААОА- общие антиокислительные активности, А1 АТ и ААТ- активности каталазы, С1 ГП и СГП - концентрации гидроперекисей, С1 МДА и СМДА - концентрации малонового диальдегида, рассчитанные как отношение активностей или концентраций соответственно в 21- и 1-й дни цикла к их средним арифметическим значениям.

По динамике изменения антиоксидантного потенциала крови прогнозируют предрасположенность женщины, планирующей беременность, к плацентарной недостаточности, если ИПДДАП0,2, или констатируют отсутствие предрасположенности при ИПДДАП0,5. Случаи, характеризуемые значениями 0,2<ИП<0,5, рассматривают как пограничную зону в смысле прогноза предрасположенности к плацентарной недостаточности по фактору динамики антиоксидантного потенциала крови.

Способ по данному варианту позволяет в амбулаторных условиях оценить адаптивные возможности организма женщины, планирующей беременность, по динамике циклических изменений активности антиоксидантных механизмов крови в процессе менструального цикла и на их основе спрогнозировать предрасположенность к плацентарной недостаточности в период беременности либо ее отсутствие.

Пример 1 (по варианту 2). Пациентка К., 23 лет, обратилась с жалобами на несостоявшуюся беременность, был выкидыш на 14-й неделе. На момент обследования беременность отсутствовала. 08.04.1997 г. (1-й день менструального цикла) и 28.04.1997 г. (21-й день менструального цикла) взяты заборы крови, проведены их соответствующие анализы и по ним рассчитан ИПДДАП. Его численное значение соответствовало 0,16. В мае 1997 г. пациентка забеременела. На 10-й неделе поступила в клинику с жалобами на боли внизу живота схваткообразного характера, кровянистые выделения из влагалища в незначительном количестве. Диагноз: беременность 10-ть недель, начавшийся выкидыш, плацентарная недостаточность, что подтверждено инструментальными методами исследования (УЗИ) и биохимическими (снижение концентрации трофобластического -глобулина, 2-микроглобулина фертильности и др.).

Пример 2 (по варианту 2). Пациентка Г., 26 лет. В анамнезе 4 выкидыша. Первый на 12-й неделе, второй на 10-й неделе, третий на 12-й неделе и четвертый на 14-й неделе. Определение ИПДДПС вне беременности показало, что он был равен 0,105 (исследования проведены по заборам крови 14.04.1998 г. и 04.05.1998 г.). Таким образом, ИПДДПС значительно 0,2, что изначально указывало на неблагополучное формирование фетоплацентарного комплекса. Это подтверждено последующим выкидышем.

Способы, предложенные по обоим вариантам, являются равноценными и могут применяться как отдельно, так и в совокупности. Если в одном из способов значение индивидуального показателя попадает в пограничную зону, то прогнозирование проводится по другому варианту способа. Если результаты исследований, полученные по обоим вариантам, попадают в пограничные области, то не представляется возможным дать достоверный догестационный прогноз о предрасположенности женщины к плацентарной недостаточности. Все это в конечном итоге повышает достоверность прогнозирования предрасположенности к плацентарной недостаточности у женщин, планирующих беременность, на догестационном этапе. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ прогнозирования предрасположенности к плацентарной недостаточности, заключающийся в том, что в 1-й и 21-й дни менструального цикла производят забор крови, определяют противосвертывающие и антифибринолитические параметры крови, отличающийся тем, что по полученным параметрам рассчитывают индивидуальный показатель динамики депрессии противосвертывающей системы крови (ИПддпс) по зависимости



где относительные величины С1 Г и СГ - концентрации гепарина;

А1 АТ-III и ААТ-III - активности антитромбина-III;

А1 П и АП - активности плазмина;

С1 Ф и СФ - концентрации фибриногена;

концентрации 2 - макроглабулина;

концентрации 1 - антитрипсина, рассчитанные как отношение концентраций или активностей соответственно в 21-й и 1-й дни цикла к их средним арифметическим значениям,

и при ИПДДПС 0,4 прогнозируют предрасположенность к плацентарной недостаточности или отсутствие предрасположенности к плацентарной недостаточности при ИПДДПС 0,6, промежуточные значения индивидуального показателя рассматриваются как пограничная зона.

2. Способ прогнозирования предрасположенности к плацентарной недостаточности, заключающийся в том, что в 1-й и 21-й дни менструального цикла производят заборы крови с последующим их анализом, отличающийся тем, что в процессе анализа определяют антиоксидантные показатели крови и по их значениям рассчитывают индивидуальный показатель динамики депрессии антиоксидантного потенциала крови (ИПДДАП), используя зависимость



где относительные величины А1 АОА и ААОА - общие антиокислительные активности;

А1 АТ и ААТ - активности каталазы;

С1 ГП и СГП - концентрации гидроперекисей;

С1 МДА и СМДА - концентрации малонового диальдегида, рассчитанные как отношение активностей или концентраций соответственно в 21-й и 1-й дни цикла к их средним арифметическим значениям,

и при ИПДДАП 0,2 прогнозируют предрасположенность к плацентарной недостаточности или отсутствие предрасположенности к плацентарной недостаточности при ИПДДАП 0,5, промежуточные значения индивидуального показателя рассматриваются как пограничная зона.