КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАГИНИТА И СПОСОБ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ

КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАГИНИТА И СПОСОБ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ

RU (11) 2032402 (13) C1

(51) 6 A61K31/41 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1995.04.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 4894747/14 
(22) Дата подачи заявки: 1991.02.05 
(31) Номер конвенционной заявки: 362273 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1989.06.06 
(33) Страна приоритета: US 
(45) Опубликовано: 1995.04.10 
(56) Аналоги изобретения: Патент СРР N 91013, кл. A 61K 9/06, 1987. Машковский М.Д. Лекарственные средства., ч.2, 1985, с.343- 344. 
(71) Имя заявителя: Кьюратек Фармасьютикалз Лимитед Партнершип (US) 
(72) Имя изобретателя: Роберт Дж.Боргман[US] 
(73) Имя патентообладателя: Кьюратек Фармасьютикалз Лимитед Партнершип (US) 

(54) КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВАГИНИТА И СПОСОБ ЕГО ЛЕЧЕНИЯ 

Изобретение относится к медицине и касается композиции способа лечения вагинита. Технический результат заключается в устранении побочных реакций. Предложенная композиция по данному изобретению содержит метронидазол, растворитель при их определенном содержании и буферную систему, обеспечивающую pH 3 - 4,25. При лечении вагинита пораженное инфекцией влагалище обрабатывают композицией метронидазола 1 - 3 раза в день в течение 3 - 10 дней при полной ежедневной дозе метронидазола. 2 ил., 8 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к способу интрафагинального лечения бактериального вагиноза и трихомониаза с использованием буферных препаратов метронидазола, имеющих физиологический вагинальный рН.

Предпосылки создания изобретения.

Бактериальный вагиноз (БВ) связан с обильными влагалищными выделениями, имеющими крайне неприятный запах, напоминающий запах рыбы. При этом вагинальный рН превышает нормальное значение (рН 3-4) и составляет рН 4,7. Указанный неприятный запах и повышенный рН вызваны присутствием во влагалище высоких уровней аминов, а именно, триметиламина. Указанные амины улетучиваются при повышении рН, например, в случае добавления КОН или взаимодействия со спермой. Влагалищные выделения при этом являются однородными по виду, в противоположность хлопьевидным выделениям при Candida vaginitis. В отличие от кандидоза и трихомониаза, при БВ зуд, как правило, отсутствует. Микроскопическое исследование влажного анатомического препарата из влагалища при БВ показало отсутствие полиморфонуклеарных лейкоцитов (РМN). В противоположность этому, присутствие большого количества РМN указывает на трихомониаз, гоноррею или хламидальный цервисит.

Микроорганизм, ответственный за патогенез БВ, пока точно не установлен. Саrdnerella Vaginalis был выделен из 98% женщин с БВ, однако, в меньших количествах он был также обнаружен в виде нормальной флоры влагалища у 68% женщин, не имеющих симптомов БВ (Тоtten и др. 1982).

В тех случаях, когда Cardnerella присутствует в более высоких концентрациях, имеет место значительное уменьшение числа Lactobacilli по сравнению с нормой. Нормальная флора влагалища, в основном, состоит из видов Lactobacilli и имеет среднее значение рН=4,0 (Hill и Embil, 1986; Bartlett и Pdк, 1984).Это низкое значение рН благоприятствует росту и поддержанию ацедофильных Lactobacilli (анаэробные и необязательно анаэробные грам-положительные бациллы), которые привалируют в нормальной флоре в концентрациях 108-109 Lactobacilli на миллилитр влагалищного секрета (Larsen и Galask, 1982; Rein, 1985). Однако, при этом неизвестно, то ли уменьшение Lactobacilli cпособствует размножению Cardnerella, то ли увеличение числа Сardnerella фактически ингибирует Lactobacilli. В любом случае, если во влажном препарате, взятом для анализа, преоб- ладающим организмом является не Lactobacilli, то имеются все основания для подозрений на БВ.

При БВ также наблюдается чрезмерный рост и других микроорганизмов. Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии, включая Bacteroides, Peptococcus, Mobiluncus, также являются тесно связанными с БВ (Eschenbach и др. 1988). При БВ, G. Vaginalis и анаэробные бактерии присутствуют часто в чрезмерных количествах, в 1000-100000 раз превышающих норму. При этом также неизвестно, являются ли анаэробы результатом уменьшения количества Lactobacilli, либо они сами ответственны за уменьшение Lactobacilli. Однако, присутствие этих организмов в указанных концентрациях должно рассматриваться как патогенный фактор (Mead и др. 1986).

Кроме того, при БВ во влажном препарате характерно наличие атипичных клеток, называемых"диагностическими клетками". Этими диагностическими клетками являются эпителиальные клетки, имеющие такую плотную оболочку из бактерий, окружающих их, что внешние границы этих клеток остаются неясными (Eschenbach и др. 1988).

Peeters и Piot (1985) разработали экспериментальную модель связывания G. Vaginalis c влагалищными эпителиальными клетками, образуя указанные "диагностические клетки". Используя эту модель, они установили, что для in vitro адгезии оптимальное значение рН составляет 5-6 (вагинальный рН у женщин с бактериальным вагинозом), и адгезия является ограниченной при рН 3-4, которое является нормальным значением для влагалищных выделений у женщин, не страдающих вагинозом. Если все вышесказанное верно для in vivo модели, то ванигальный рН, по всей вероятности, является важным фактором в патогенезе БВ, и возможно способствует образованию патогномоничных "диагностических клеток".

Предполагается также (Mardh и Soltesy, 1983), что Lactobacilli обладает активностью против других микроорганизмов. Skavin и Sylwan (1986) установили, что Lactobacilli ингибируют рост бактериальных штаммов, находящихся в in vitro культурах, полученных от женщин с БВ. Указанными штаммами являются Mobilun c us mulieris, Mobiluneus curtisic, G.Vaginalis, Peptococcus sp. Peptococcus azacchharolоticus, Peptostrep-tococcus anaеrobius, грамм-положительные анаэробные кокки, и Bacterоides sp. Эти авторы также обнаружили, что самое низкое значение рН, которое обеспечивает микроскопически видимый рост указанных бактериальных штаммов, колеблется в пределах рН 5,0-5,5. Полученные данные подтвержают важность установления и сохранения нормальной вагинальной флоры с доминирующим количеством Lactobacilli и среды с рН, необходимым для их роста и ингибирования других ВВ-ассоциированных бактерий.

Клинический диагноз БВ может быть сделан при условии наличия трех или более из следующих четырех клинических показателей: (1) однородные выделения; (2) рН 4,7; (3) "рыбий" запах, вызываемый аминами при добавлении к выделениям 10% КОН; (4) наличие эпителиальных "диагностических" клеток в количестве, равном или более 20% вагинальных эпителиальных клеток (Eschenbach и др. 1988).

Эффективность метронидазола в лечении БВ, а также трихомониаза хорошо известна специалистам. Хороший результат (в основном 100%) дает пероральное введение метронидазола по 500 мг два раза в день в течение 7 дней. Об эффективности лечения (80-90%) путем перорального введения указанного средства неоднократно сообщалось в литературе Pheiffer и др. 1978; Balsdon и др. 1980; Eschenbach и др. 1983; Purdon и др. 1984; Сharles и др. 1985; Swedberg и др. 1985; Malouf и др. 1981; Asmel и др. 1982; Hagstrom и Lindsted, 1983; Mead и др. 1986). В указанных работах применяли пероральное введение метронидазола в дозах от 400 до 500 мг два раза в день в течение трех-семи дней или в виде одноразовой дозы 2 г. До настоящего времени считалось, что пероральное введение метронидазола в течение 5-7 дней является наиболее эффективным способом лечения БВ; однако, указанное лечение не было апробировано Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медика- ментов США (FDA). Центр по контролю заболеваемости (СDC), (1985) рекомендует для лечения бактериального вагониза введение 500 мг метронидазола два раза в день в течение 7 дней. Лишь одна публикация сообщает об использовании интравагинальной обработки метронидазолом для лечения БВ (Bistoletti и др. 1986). Авторы этой работы проводили сравнение перорального лечения, которое заключалось во введении 400 мг метронидазола 2 раза в день в течение 7 дней с лечением, которое заключалось во введении магинальной таблетки, содержащей 500 мг метронидазола, один раз в день в течени 7 дней.

В Merck Manual (15-ое изд. 1987, с. 244) указывается, что пероральное введение метронидазола дает эффективные результаты при введении одноразовой дозы в количестве 2 г, хотя указанное средство может быть введено путем инъекции.

При этом пероральное введение метронидазола может вызвать обширные побочные реакции. В "Энциклопедии совре- менных лекарственных средств" "Moderm Drug Encyclopedia", А.T.Lewis, изд. пуб. Vocke Medical Books, Нью-Йорк, V. 1979, относительно метронидазола указано следующее:

побочные реакции: тошнота, головная боль, анорексия, рвота, диарея, желудочный дискомфорт, периодические спазмы, запоры, металический, резкий и неприятный привкус во рту, обложенный язык, глоссит, стоматит, лейкопения, головокружение, нарушение координации движений, атаксия, приступообразные судороги, онемение или парестезия конечностей, быстропроходящая боль в суставах, спутанность сознания, раздражительность, депрессивное состояние, бессоница, слабовыраженная эриматозная сыпь, слабость, крапивница, покраснение кожи, сухость во рту, сухость влагалища или выльвы, зуд, дизурия, цистит, ощущение давления в области таза, диспареуния, жар, полиурия, недержание мочи, понижение либидо, назальная гиперемия, проктит, пиурия, и редко отмечается беспричинное потемнение мочи. На электрокардиограмме может наблюдаться сглаживание Т-зубца.

Если учесть современную картину эпидемиологии и ее направаления, а также серъезность возможных осложнений, то необходимость получения безопасных и эффективных средств для лечения БВ (например, без побочных явлений, связанных с пероральным применением метронидазола) приобретает срочный и неотложный характер. Например, заражение влагалища бактерией G.vaginallis влечет за собой возможные осложнения, такие, как воспалительные заболевания в области таза, эндометрит и преждевременные роды (Mead и др. 1986), что является особенно распространенным явлением. И хотя прямых свидетельств о связи БВ с указанными состояниями пока не имеется, однако, нет оснований предполагать, что чрезмерный рост от 10000 до 100000 анаэробных бактерий во влагалище может быть результатом других болезней половых органов (Mead и др. 1986). Более того, за последние 10 лет наблюдается тенденция к снижению заболеваемости гонореей и трихомониазом, однако за этот период повысилась забо- леваемость так называемой "неспецифической болезнью половых органов" (Staerfelt и др. 1983). Кроме того, за счет БВ можно отнести наличие значительно большего количество больных вагинитом, чем больных кандидозом или больных трихомониазом (Mead и др. 1986).

Поскольку БВ является местным заболеванием, то наружное применение метронидазола должно быть в принципе клинически эффективным. Более того, поскольку при интравагинальном применении непораженные органы будут подвергаться значительно меньшими или практически необнаруженными дозами метронидазола, то такое применение будет способствовать минимизации или исключению побочных явлений.

Лечение БВ предпочтительно проводить с использованием интравагинальной композиции, которая обеспечивала бы минимальную эффективную дозу метронидазола, и в то же время способствовала бы доведению и сохранению значения вагинального рН до пределов, соответствующих физиологической норме.

Поэтому, идеальным средством для лечения БВ можно считать композицию, несущую противомикробный агент непосред- стственно во влагалище при одновременном доведении и сохранении магинального рН в пределах, соответствующих физиологической норме.

Использование интравагинальной метронидазол-терапии для лечения БВ изучали Bistolletti и др. 1986. Эти авторы проводили сравнение лечения, заключающегося в пероральном введении 400 мг метронидазола утром и вечером в течение 7 дней, и лечения, заключающегося во введении во влагалище 500 мг этого лекарственного средства каждый вечер в течение 7 дней. Таким образом, полная доза для пероральной группы составляла 5,6 г, а для группы, обработанной вагинально, полная доза составляла 3,5 г. Для 38 пациентов, участвовавших в исследовании, были получены следующие результаты: эффективность лечения через четыре недели после начала лечения зафиксирована у 15 из 19 (79% ) для вагинально обработанной группы и у 14 из 19 (74%) для перорально обработанной группы. Был также проведен курс лечения, основанный на оценке рН влагалищных выделений, тест на амины с использованием 10% КОН, и исследования влажного мазка на "диагностические клетки". Те же авторы также сообщают, что лектатпродуцирующие микроорганизмы (Lactobacilli и аэробныеStreptococcus) обнаруживалось более часто после вагинальной обработки, чем после перорального введения, и приходят к выводу, что указанное различие может быть следствием более высокой концентрации лекарственного средства, поставляемого путем интравагиналь- ного введения. В связи с этим следует отметить, что низкая концентрация метронидазола была обнаружена во влагалищном выделении после введения одноразовой дозы 2 г метронидазола (Davis и др. 1984). Эти авторы приходят к выводу, что местное применение метронидазола является более эффективным при восстановлении нормаль- ной микрофлоры влагалища. При этом сообщается также, что при интравагинальном введении метронидазола в дозе 500 мг побочные эффекты отсутствовали. И хотя это исследование показало эффективность вагинального введения метронидазола, все же необходимо указать, что исследователи использовали высокую дозу лекарственного средства (3,5 г) и при этом не делали попыток регулирования и контроля вагинального рН.

Аналогично БВ, у женщин с симптомами заражения Trichomonas vaginalis наблюдаются патологические выделения с запахом, сопровождающиеся зудом, диспареунией, или дизурией (Hager и др. 1980). Для установления точного диагноза необходимы идентификация соответствующих микроорганизмов путем микроскопического исследования мазка, взятого из влагалища, наличие сероватых или желто-зеленых выделений; превышение рН выделений сверх 4,5; и анализ на запах-образующие летучие полиамины (McCue, 1989). Повышенный вагинальный рН способствует росту трихомонад. Foute и Kraus, 1980 указывают, что повышение рН сверх 4,5 связано с трихомональной инфекцией и является ее индикатором. Лечение указанной инфекции заключается в пероральном введении метронидазола и было апробировано FDA. Однако, местная терапия была признана менее эффективной (Robbie и Sweet, 1983; MсCue, 1989).

При резистентности к лечению методом перорального введения метронидазола обычно рекомендуют сочетание методов перорального и местного вагинального введения метронидазола (Foute и Kraus, 1980). Эти авторы рекомендуют введение суммарной дозы от 14 до 42 г метронидазола перорально в сочетании с 500 мг вагинальной дозой, вводимой ежедневно или через день в течение до 14 дней. Само собой разумеется, что было бы желательно найти альтернативу к этому способу, поскольку в нем используется слишком высокая доза лекарственного средства.

Из-за низкой водорастворимости метронидазола, были разработаны различные масляные композиции метронидазола, которые представляют собой либо кремы (эмульсии масло в воде) либо мази (вазелиновые композиции), содержащие метронидазол, растворенный/суспендированный в масляной/водной фазе.

В патенте Румынии N 80363, опубликованном 30 ноября 1982 (о котором также сообщалось в С.А. 101.116743с), описан гель для вагинального применения, который обладает противовоспалительной активностью и может быть использован в качестве антибиотика. Указанный гель содержит метронидазол, нистатин в сочетании с другими антибактериальными средствами, выбранными из нитрофурала, хлорамфеникола и тетрациклина; и камазулен или гексоэстролацетат, введенный в Карбопол 940тм, гель-образующий полимер полиакриловой кислоты, который может быть доставлен от B.F.Goodrich, Cincinnatti, Oгайо.

Указанный гель-препарат обладает тем недостатком, что помимо метронидазола, он включает в себя различные антибиотики, противомикробные и противогрибковые агенты. Указанная гелевая композиция, которая затем вводится внутрь влагалища с помощью различного типа распылителей, уничтожает не только вредные бактерии, ассоциирующиеся с "вагинитами", но и также желательные бактерии, такие, как Lactobacilli и другие лактат-продуцирующие организмы (например, аэробные Strep-tococci), которые присутствуют в нормальном влагалище. Кроме того, в выше- упомянутом румынском патенте описывается гелевая композиция для интравагинального использования, составленная при рН 6-6,5. Однако, использование указанной вагинальной гель-композиции оставляет открытым вопрос о безопасности лечения БВ или трихомониаза, так как обработка влагалища указанным средством приводит влагалище в состояние, не соответствующее норме, что может повлечь за собой повторное инфицирование или инфицирование другими условнопатогенными микроорганизмами.

Готовый вагинальный препарат метронидазола, имеющийся в настоящее время на международном рынке (но не в США), производится фирмой Phone-Poulench Pharma In c. Монреаль, Р.О.Канада. Указанная композиция представляет собой крем, содержащий 500 мг метронидазола на композицию (5 г). Рекомендованная для лечения трихомониаза доза представляет собой одноразовую дозу, предназначенную для введения один или два раза в день в течение 10-20 дней. Таким образом, полная рекомендованная доза содержит от 5 до 20 г метронидазола.

Насколько известно, до сих пор не имеется ни одного препарата, содержащего метронидазол, предназначенного для интравагинальной обработки при физиологическом рН влагалища (т.е. рН в пределах 3 4,25). Кроме того, не имеется ни одного препарата для успешного лечения БВ или трихомониаза, который бы содержал дозу метронидазола менее, чем несколько грамм.

Поэтому остается актуальной необходимость получения безопасного и эффективного средства для лечения вагинитов таких, как бактериальный вагиноз и трихомониаз, которое способствовало бы уничтожению болезнетворных организмов с использованием низкой, безопасной дозы активного ингредиента и которое одновременно обеспечивало бы сохранение вагинальной среды, необходимой для роста и сохранения лактат-продуцирующих микроорганизмов.

Настоящее изобретение относится к безопасному эффективному и используемому относительно низкие дозы лекарственного средства способу лечения вагинитов человека, таких как БВ и трихомониаз, путем интравагинальной обработки. Настоящее изобретение также позволяет избежать перорального и внутривенного введения метронидазола для лечения БВ или трихомониаза, которое может привести к нежелательным побочным эффектам, как было указано выше.

Один из вариантов способа настоящего изобретения заключается в том, что в пораженное микробами влагалище вводят терапевтически эффективное количество метронидазола, содержащееся в буферной фармацевтической композиции, имеющей значение рН в пределах приблизительно 3 4,25, а предпочтительно, приблизительно 3,75-4,25. Способ настоящего изобретения не только обеспечивает эффективное лечение вагинитов с использованием относительно низких доз метронидазола, но и способствует эффективному восстановлению нормальной вагинальной микрофлоры, такой, как Lactobacilli и аэробные Streptococci. Так, например, способ настоящего изобретения не только обеспечивает эффективное, но и безопасное лечение вагинита, поскольку обработанное способом настоящего изобретения влагалище остается в нормальном состоянии, что обеспечивает его способность противостоять последующему инфицированию микроорганизмами. Как известно, других средств, имеющих указанные преимущества при лечении вагинитов, пока не существует.

В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения получен класс буферных композиций метронидазола, который особенно хорошо подходит для осуществления способа настоящего изобретения. Буферные композиции этого класса обладают способностью не только регулировать и уничтожать при неожиданно низких дозах метронидазола популяцию анаэробных бактерий, вызывающих БВ, или простейших Trichomoniasis Vaginalis, вызывающих трихомониаз, но и также регулировать и поддерживать вагинальную среду при нормальном физиологическом рН. Таким образом, указанные композиции обеспечивают сохранение среды влагалища, необходимой для восстановления желательной микрофлоры, при относительно низком, но терапевртически эффективном количестве метронидазола.

Композиции настоящего изобретения содержат метронидазол в качестве единственного активного ингредиента в сочетании с буферной системой в физиологически приемлемой среде. Буферная система обладает способностью обеспечивать значение рН приблизительно от 3 до 4,25, а предпочтительно от 3,75 до 4,25.

Предпочтительными композициями настоящего изобретения являются водные гели, которые содержат метронидазол, гелеобразный гидрофильный и вододиспергируемый полимер полиакриловой кислоты, имеющий свободные группы карбоновой кислоты; буферную систему; и водный растворитель для метронидазола и буферной системы.

Композиции настоящего изобретения обеспечивают пролонгированное равномерное и контролируемое высвобождение метронидазола при обработке указанной композицией влагалищного канала.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композицию, содержащую метронидазол в качестве единственного активного ингредиента в сочетании с буферной системой, регулирующий значение рН среды в пределах приблизительно от 3,75 до 4,25, вводят интравагинально пациентке, страдающей БВ и/или трихомониазом, в полной дозе около 375 мг метронидазола, вводимой в виде одноразовых доз, составляющих по крайней мере около 20 мг каждая, от одного до трех раз в день в течение периода от трех до десяти дней. Указанная доза приблизительно в десять раз меньше чем доза, которая использовалась ранее для эффективного лечения метронидазолом. Указанные пониженные дозы, очевидно, связаны с различием в регулировании и поддержания рН среды.

Другие преимущества и особенности настоящего изобретения будут представлены в последующем описании предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, а также в сопровождающих его примерах, рисунках и формуле изобретения.

На фиг. 1 представляет график, иллюстрирвующий буферную способность гелевой композиции, используемой для осуществления настоящего изобретения при титровании относительно разбавленным сильным основанием; на фиг.2 график, иллюстрирующий буферную способность гелевой композиции фиг.1, при титровании относительно концентрированным сильным основанием.

Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Изобретение осуществляют путем введения в пораженное инфекцией влагалище терапевтически эффективное количество буферной композиции метронидазола, которая будет подробно описана ниже. Термин "влагалище", используемый в настоящем описании, означает вагинальную область, включающую также вульву и шейку матки. Термины "инфицированное влагалище" или "вагинит", используемые в настоящем описании, включают в себя бактериальный вагиноз (БВ), трихомониаз, и патогенные микроорганизмы, выбранные из группы, содержащей простейшие, анаэробные бактерии, и их смеси.

Количество метронидазола, вводимого интравагинально в виде одноразовой или стандартной дозы, может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих параметров, например, таких, как возраст, физическое состояние женщины, степень заражения, частота введения и т.п.

Термин "стандартная доза" или "разовая лекарственная форма", используемый в настоящем описании и формуле изобретения, означает физически дискретные дозы, например, гелевая композиция для одноразового использования. Каждая такая доза содержит заранее определенное количество метронидазола, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с фармацевтически приемлемым и отвечающим требованиям изобретения наполнителем. Новые точные разовые лекарственные формы настоящего изобретения, используемые для введения пациентам диктуются и непосредственно зависят от (а) конкретных характеристик метронидозоловой композиции и конкретных терапевтических эффектов, которые должны быть достигнуты; и (о) характеристик, желательных для наилучшего терапевтического использования, например, таких, как скорость высвобождения метронидазола; указанные лекарственные формы подробно раскрываются в настоящем описании и являются отличительным признаком настоящего изобретения.

В целях осуществления настоящего изобретения может быть использована любая стандартная разовая лекарственная форма. Предпочтительным способом осуществления настоящего изобретения является введение в пораженное влагалище гелевой композиции путем экструзии посредством трубчатого аппликатора из сосуда, в котором находится указанная композиция, такого, как шприц, трубка для нагнетания смеси и т.п. Объем гелевой композиции, содержащейся в указанном сосуде, как правило и предпочтительно, составляет одну или две дозы, или т. п. в целях облегчения введения необходимой дозы пациенту. Сосуд, в котором содержится композиция, с самого начала является герметически закрытым, и открывается лишь ко времени использования указанной композиции. Если в сосуде содержится более одной дозы, то сосуд предпочтительно снова закрыть приемлемым способом.

Другим предпочтительным способом осуществления настоящего изобретения является использование одноразового пакета (например, состава, содержащегося в соответствующей оболочке, наподобие пакета и т.п.), включающего в себя желаемую одноразовую дозу. Обычно пакет является герметически закрытым и открывается непосредственно перед использованием путем разрывания, разрезания или т.п. в нужном или указанном месте пакета, после чего пакет вручную надавливают так, чтобы его содержимое было введено соответствующим образом.

Общее количество метронидазола, содержащееся в стандартной разовой дозе, составляет по крайней мере около 20 мг, и как правило, не превышает 500 мг. Предпочтительная доза в гелевом наполнителе составляет около 20-40 мг, в кремообразном наполнителе около 50-250 мг, а в твердом наполнителе около 50-250 мг.

Указанная доза может быть введена от 1 до 3 раз в день (т.е. с интервалом 24 ч) в течение периода от 3 до 10 дней. Таким образом, общая дневная доза варьируется приблизительно от 50 до 500 мг. В гелевой форме композиции дневная доза составляет около 80 мг. При использовании других сред предпочтительно использовать более высокую дневную дозу, приблизительно до 500 мг. Суммарная доза для композиций настоящего изобретения составляет приблизительно от 300 мг до 5000 мг. Пред- почтительной схемой введения является использование разовой стандартной дозы 5 г (содержащей 37,5 мг метронидазола), которую вводят два раза в день в течение периода 5 дней, что составляет в сумме около 375 мг. При этом следует указать, что приведенные выше дозы являются иллюстративными, и не выходы за рамки объема настоящего изобретения могут быть использованы более высокие и более низкие дозы активного ингредиента.

Указанные дозы являются значительно более низкими, чем сравнительная доза 7 г (500 мг о.о. вводимые в течение 7 дней, стандартная БВ-доза), обычно используемая и рекомендуемая С.С. Низкая дневная доза особенно предпочтительной гелевой композиции, непосредственно наносимой на пораженное место, позволяет уменьшить риск появления побочных эффектов и потенциальную системную активность. Эффективность этой новой низко дозированной терапии, очевидно, связана с сочетанием таких свойств композиции, как локальная специфичность, регулируемое высвобождение, корректировка рН, контролирование вагинальной среды и способность к восстановлению необходимой нормальной вагинальной флоры, т.е. лактат-продуцирующих организмов.

Активным ингредиентом композиции настоящего изобретения является 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидозол (метронидазол). Это лекарственное средство описано в патенте США N 2944061, Jacob и др. и является коммерчески доступным.

Термин "метронидазол", используемый в настоящем описании и формуле изобретения, означает не только 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазол, но также и аналоги и производные метронидазола (соли, сложные эфиры и т.п.), которые являются растворимыми в водной и масляной фазах композиций, описанных в настоящем описании, и которые обладают терапевтической активностью в соответствии с требованиями настоящего изобретения. В качестве соответствующего носителя для метронидазола используется физиологически приемлемая среда.

Термин "физиологически приемлемая среда", используемый в настоящем описании, означает один или более вязких/твердых материлов, которые не обладают раздражающим действием на вагинальную область. И хотя рассматриваемая композиция может состоять из одного материала, однако, эта среда может включать в себя множество компонентов. Такими компонентами могут быть, например, вода, масло, поверхностно-активные вещества, консерванты, усилители просачивания, антисептики и т.п. Примеры указанных компонентов описаны ниже. Во избежание скопления и натеков физиологически приемлемая среда, предпочтительно, должна иметь вязкость, при соответствующих условиях окружающей среды (например, 25оС, 760 мм рт.ст.) с учетом метронидазола, а также указанной буферной системы, растворенной и/или диспергированной в среде, которая бы была по крайней мере достаточной для сохранения композиции наcтоящего изобретения в нетекучем состоянии.

Термин "буферная система" или "буфер", используемый в настоящем описании, относится к растворенному агенту (или агентом) который, находясь в водном растворе, способствует стабилизации указанного раствора при изменении рН (или концентрации водородных ионов) при добавлении к этому раствору кислоты или основания. Растворенный агент или агенты, которые таким образом способствуют устойчивости к отклонению рН от исходного значения, находящегося в указанных выше пределах, хорошо известны специалистам.

Например, рН 4,024 может быть получен с помощью раствора 0,05 М кислого фталевокислого калия. Аналогично, значение рН 4,0 может быть получено с помощью буфера уксусной кислоты и ацетата натрия. Значение рН, равное приблизительно 4,0, может быть также достигнуто, например, с помощью 50 мл 0,1 М бифталата калия + около 0,1 мл 0,1 М НСl, а значение рН, равное около 4,1, может быть достигнуто, например, с помощью 50 мл 0,1 М бифталата калия + около 1,3 мл 0,1 М NaOH. Для получения нужных значений рН могут быть использованы также и другие буферы, например, DL-валин (рН 4,0) и т.п. Фактически, может быть использована любая фармацевтически приемлемая буферная система, с помощью которой может быть получено значение рН в пределах, требуемых для местного применения композиции.

Буферные композиции метронидазола, подходящие для вагинального введения в соответствии с настоящим изобретением и подходящие для достижения желаемого терапевтического эффекта и желаемого физиологического рН влагалища, могут быть в любой стандартной лекарственной форме такой, как суспензии; эмульсии; прозрачные и непрозрачные гели; полутвердые системы, включая мази, пасты, кремы, масло в воде (м/в), полутвердые эмульсии с твердой дисперсной фазой, полутвердые эмульсии с жидкой дисперсной фазой, гели и жесткие пенопласты; вагинальные суппозитории; таблетки (пессарии); и т.п.

Буферные наполнители для композиций метронидазола, являющиеся пригодными для использования в настоящем изобретении, могут быть классифицированы следующим образом:

маслянистые композиционные основы или мази, которые полностью являются маслами, например, вазелин и системы минеральных масел; абсорбционные компози- ционные основы: безводные маслянистые системы, поглощающие воду, эмульсионные системы вода в масле (в/м), например, аквафор; эмульсионные композиционные основы типа вода в масле (в/м); эмульсионные композиционные основы типа масло в воде (м/в); безводные водорастворимые композиционные основы; водные растворы или суспензии, включающие или не включающие гидрогели в качестве загустителя; суппозитории/вставки.

Каждый из вышеуказанных лекарственных носителей хорошо известен специалистам, однако, в целях иллюстрации конк- ретных вариантов осуществления настоящего изобретения ниже будут подробно рассмотрены композиции с использованием всех указанных носителей.

1. Маслянистые композиционные основы или мази. Этот класс композиций содержит метронидазол и полутвердые системы на основе углеводорода, включающие в себя растворенные и/или суспендированные бактериостатические факторы/консерванты и буферную систему. Вазелиновым компонентом, входящим в состав указанных основ, может быть любой парафин, вязкость которого колеблется в пределах от вязкости минерального масла с введенными в него изобутиленом, коллоидальным диоксидом кремния или стеаратовыми солями, до вязкости парафиновых восков. Примерами таких систем являются белый и желтый вазелин. Основы указанного типа могут быть изготовлены путем введения высокоплавких восков в жидкое минеральное масло посредством плавления или путем введения полиэтилена в минеральное масло при повышенной температуре. Для использования в таких основах вполне подходящими являются полисилоксаны (также известные под названием силиконы), которые имеют вязкость в пределах от 0,5 до 166 сантистокс. Органическими частицами, присоединенными к полисилоксану, являются предпочтительно низкомолекулярные углеводородные частицы, имеющие каждая от 1 до 8 атомов углерода, например, такие, как низший алкил, низший алкенил, фенил или алкил замещенный фенил, и фенил (низший) алкил, такой, как бензил. В указанной частице каждая низшая алкильная или алкенильная группа имеет предпочтительно 1 3 атома углерода, как, например, в полимере диметилсилоксана.

Конкретная композиция с использованием маслянистой системы иллюстрируется в приведенных ниже примерах.

2. Абсорбционные основы. Абсорбционными основами, используемыми в указанных буферных композициях, могут быть маслянистые системы, которые помимо метронидазола содержат ингредиенты, обладающие способностью эмульгировать значительное количество воды. Эмульсии вода в масле (в/м) могут быть получены в системе, где непрерывной фазой является маслянистое вещество. В эти основы могут быть введены консерванты/бактериостатические факторы, такие, как парабены, буферные системы и т.п. в виде эмульги- руемых водных растворов вместе с активным ингредиентом. В качестве эмульгаторов могут быть использованы различные добавки, примерами которых могут служить холестерин, ланолин (который содержит холестерин и сложные эфиры холестерина и другие эмульгаторы), производные ланолина, пчелиный воск, спирты жирного ряда, ланолиновые спирты, эмульгаторы с низким НLB (гидрофобным/липофобным балансом) и ионогенные и неионогенные поверхностно-активные вещества.

3. Эмульсионные основы типа вода в масле (в/м). Эти композиции могут быть продолжением основного класса абсорбционных основ и являются жидкостями или кремами. Они могут быть получены путем смешивания метронидазола с ингредиентами масляной фазы, бактериостатами/консервантами и буферными солями, которые являются растворенными или суспендированными в этой фазе и к которым добавляют воду для образования эмульсии вода в масле.

Примеры таких композиций даны в представленных ниже примерах, однако, при этом следует указать, что некоторые замены, добавки и/или исключения могут быть сделаны специалистами по своему усмотрению. Список альтернативных компонентов также приводится в представленных ниже примерах.

4. Эмульсионные основы типа масло в воде (м/в). Эти системы являются полутвердыми эмульсиями, микроэмульсиями, или пенистым эмульсионными системами, содержащими метронидазол. Обычно такие системы имеют вид "белых кремов". Как правило, дисперсная масляная фаза композиции содержит 10-40 мас. масла, а непрерывная фаза может содержать 80% или более воды. Маслянистая фаза может содержать, например, спирты с длинной цепью (цетиловый, стеариловый), сложные эфиры с длинной цепью (миристаты, пальмитаты, стеараты), кислоты с длинной цепью (пальмитиновая кислота, стеариновая кислота), растительные и животные масла и некоторые сорта восков. Указанные композиции могут быть изготовлены с использованием анионогенных, катионогенных, неионогенных или амфотерных поверхностно-активных веществ (ПАВ) или предпочтительно в сочетании с неионогенными ПАВ. Примеры этих систем приведены ниже, однако, специалист может исключить какие-либо компоненты, либо включить какие-либо добавки, либо производить их замену. Список альтернативных компонентов также представлен ниже.

5. Безводные водорастворимые основы. Такими системами являются растворы или суспензии метронидазола в сочетании с буферными системами в гликолях таких, как глицерин, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, которые загущают с помощью использования гидроксипропилцеллюлозы.

Примеры этих систем приведены ниже. Однако, специалист может внести какие-либо замены, добавочные компоненты или исключить какие-либо компоненты. Список альтернативных компонентов для указанных композиций также представлены ниже.

6. Водные растворы или суспензии. Эти системы могут быть получены с использованием метронидазола в сочетании с гидрогелями в качестве добавки для повышения вязкости, или без включения в состав указанных гидрогелей. Если агент для повышения вязкости отсутствует, то такая компо- зиция может быть получена в виде состава для вагинального душа, который представляет собой, в основном, раствор или суспензию метронидазола и буферные компо- ненты в воде. Этот класс носителей также может и предпочтительно включать мицеллярный солюбилизированный метрони- дазол наряду с буферной системой, содержащей воду и относительно высоко-HLB ПАВ.

Метронидазол может содержаться в буферных гелях, изготовленных с использованием гелеобразующих агентов. Например, такими гелеобразующими агентами могут быть:

целлюлозные агенты метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, и гидроксипропил- целлюлоза;

катионные полимеры "Polyguaterni- um-10", полимерная четвертично-аммониевая соль гидроксиэтилцеллюлозы, взаимодействующей с триметиламмоний-заме- щенным эпоксидом и т.п.

полиалкилены и их производные ланолиновые сложные эфиры полиоксиэтилена/полиоксипропилена;

карбовиниловые полимеры сетчатые полимеры акриловой кислоты, например, коммерчески доступные полимеры, изготавливаемые В. F.Goodrich Co. Akron, Огайо, под названием CARBOPOLтм.

7. Вагинальные вставки и суппозитории. Суппозитории, содержащие метронидазол, могут быть, например, маслянистыми композициями, которые плавятся при температуре тела, либо композициями на основе полиэтиленгликоля, которые раство- ряются в вагинальном секрете. В качестве добавок для суппозиториев могут быть использованы глицерин и желатинированный глицерин. Альтернативно, твердые вещества, такие, как бета-лактоза, метронидазол и буферная система, могут быть спрессованы в таблетки, которые после введения их во влагалище, растворяются, высвобождая тем самым систему, содержащую метронидазол.

Примеры этих систем приводятся ниже, однако специалист может внести при этом какие-либо другие добавки, или наоборот, исключить какие-либо компоненты или произвести их замену. Список альтернативных компонентов также представлен в приведенных ниже примерах.

Поверхностно-активные вещества ПАВ.

Как указывалось выше, буферные композиции настоящего изобретения могут содержать один или более ПАВ. Подходящими ПАВ могут служить анионогенные, катионогенные, амфотерные и неионогенные ПАВ, которые являются фармацевтически приемлемыми для местного применения. Все ПАВ, имеющие вышеуказанные свойства, могут быть использованы в композициях настоящего изобретения. Характерные примеры подходящих для настоящего изобретения ПАВ описаны в работах Martin и Соок, Remington's Practice of Pharmacy, 12-oe изд. 1961, с. 219-226; R. G. Harry, Cos- metic: Their Principles and Practices, (1965), с. 396-398 и 413-417; E. Sagarin, Cosmetic Science and Technology (1957), c. 328-333, 1060-1063 и 1254, публикации которых вводятся в настоящее описание посредством ссылки. Характерными ПАВ, подходящими для целей настоящего изобретения, являются:

1. Анионогенные вещества:

натриевое, калиевое и аммиачное мыло, полученное из жирных кислот, имеющих от 10 до 22 атомов углерода, и мыло многовалентных металлов (магния, кальция, цинка, алюминия и свинца), полученное из жирных кислот, имеющих от 10 до 22 атомов углерода;

аминовые мыла, полученные из жирных кислот, имеющих от 10 до 22 атомов углерода, и первичных, вторичных и третичных аминов, таких, как моноэтаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин, и циклических аминов, таких, как морфолин. Примером аминового мыла может служить триэтаноламинстеарат, или т.п.

мыло смоляных кислот, такое, как натриевые соли смоляных кислот, например, абетиновой кислоты;

соли щелочных металлов сульфатных соединений могут быть представлены формулой ROSO3H, где R является органический группой, например, такой, как остаток жирного спирта, имеющего до 22 атомов углерода. Примерами лаурилсульфата натрия являются цетилсульфат натрия, монолаурилглицерилсульфат натрия, масло, такое, как сульфированное касторовое масло, оливковое масло, масло из семян чая, копытное масло, масло из семян хлопчатника, рапсовое масло, кукурузное масло и рисовое масло, и т.п.

соли щелочных металлов сульфонированных соединений могут быть представлены формулой RSO3H, где R-группа может иметь от 8 до 22 атомов углерода. Примерами указанных соединений могут служить сульфонаты щелочных металлов, такие, как сульфосукцинат диоктилнатрия, оксиэтилированный алкиларилсульфат, алкиловые ароматические сульфонаты, такие, как изопропилнафталинсульфонат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, сульфонаф- тилстеарат натрия и т.п.

2. Катионогенные вещества:

соли аминов например, гидрохлориды и ацетаты, полученные из жирных аминов с прямой цепью, имеющих от 8 до 18 атомов углерода. Примером такого амина может служить гидрохлорид октодециламина и т.п.

соли четвертичного аммониевого основания, образованные путем алкилирования жирных аминов с использованием метилхлорида, диметилсульфата, бензилхлорида и т.п. Эти соединения могут быть представлены формулой [RR'R''R'''N] Y, где каждый из R',R'', R'',R''' является алифатической группой с длинной цепью с 8-22 атомами углерода или группой амида жирной кислоты, алифатической группой с короткой цепью, такой, как метил, этил или пропил, ароматической группой, такой, как фенил или бензил, или гетероциклической группой, такой, как пиридин или пиперидин, а Y является неорганическим или низшим органическим катионом, таким, как хлорид, бромид или ацетат. Примерами описанных соединений являются триэтиламинстеарат, цетилтриэтиламинаммонийбромид, бензалкони- йхлорид, и т.п.

3. Неионогенные вещества.

Простые эфиры, такие, как продукты конденсации алкилфенолов, имеющих от 6 до 20 М этиленоксида, и являющихся миноалкилированными, диалкилированными или полиалкилированными с алкильными боковыми цепями, каждая из которых имеет от 5 до 18 атомов углерода, и соответствующих соединений нафталена и дифенила. В качестве примеров таких продуктов могут служить сополимеры полиоксиэтилена, полиоксиэтилена и полиоксипропилена и т.п.

сложные эфиры, такие, как соединения, которые могут быть представлены формулой RCOOR', где R является углеводородом с длинной цепью, происходящим от жирных кислот, имеющих 12-22 атомов углерода, а R' происходит от многоатомного спирта. Примерами таких сложных эфиров являются глицерилмоностеарат, диэтиленгликоль-монолаурат, сложные сорбитановые эфиры жирных кислот, происходящие, например, от лауриловой, пальмитиновой, стеариновой и/или олеиновой кислот, и т.п.

простые-сложные эфиры, где имеются полиоксиэтиленовые цепи с непрореагировавшей гидроксильной группой сложных эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов;

амиды жирных кислот, такие, как лауроилдиэтаноламид, и т.п.

4. Амфолитные вещества:

ПАВ, которые имеют амино- и карбокси-группы. Примерами таких веществ являются додецил-В-аланин, производные имидазолина, например, так называемые "Миранолы", и т.п.

ПАВ, содержащие аминогруппы и группы серной кислоты или сульфоновой кислоты, образованные путем конденсации алкансульфонамида посредством формальдегида и метилтаурина.

Характерными подходящими поверхностно-активными веществами, принадлежащими к вышеуказанным четырем основным классам, являются сорбитантриолеат, сорбитантристеарат, сорбитансесквиолеат, глицеринмоностеарат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленлауриловый простой эфир, моностеарат полиэтиленгликоля 400, триэтаноламинолеат, монолаурат полиоксиэтиленгликоля 400, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, полиоксиэтиленсорби- танмонолаурат, олеат натрия, олеат калия, лаурилсульфат натрия, лауроилимидазолин, додецилбензолсульфонат, моноглицеридсульфат натрия, алкаралкилполигликольсульфат натрия, олеилтаурат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, лаурилполигликоль, простой эфир, дибутилнафталенсульфонат натрия, алкилфеноловый эфир полигликоля, простой эфир сорбитанмонолауратполигликоля, сульфированное касторовое масло, сложный эфир полигликоля на основе таллового масла, хлорид алкилдиметилбензиламмония, хлорид алкилнафталенпиридиния, бромид цетилдиметилэтил- аммония, хлорид алкилдиметилхлоробензиламмония, дибутилфенилфенолсульфонат, сложный эфир коламиноэтилформилметилпиридинийхлорида, сульфированный метилолеиламид, простой эфир сорбитанмо- нолаиратполигликоля, полигликольолеат, лаурилсульфоацетат натрия, 2-этилгексанолсульфат натрия, 7-этил-2-метилундеканол-4-сульфат натрия, 3,9-диэтилтридека- нол-6-сульфат натрия, натрийлаурил- и миристилколламидсульфонат и N-(натрийсульфоэтил)олеамид, и т.д.

Консерванты.

Как было указано выше, буферные композиции настоящего изобретения могут содержать соответствующие бактериостати- ческие факторы, консерванты, ингибиторы или т. п. такие, как метиловые, этиловые, пропиловые и бутиловые сложные эфиры парагиброксибензойные кислоты, пропилгаллата, сорбиновой кислоты и ее натриевых и калиевых солей, пропионовой кислоты и ее кальциевой и натриевой солей, "Диоксин" (6-ацетокси-2,4-диметил-диоксан), "Бронопол" (2-бромо-2-нитропропан-1,3-диол) и салициланилиды, такие, как дисбромосалициланилид, трибромосалицилами- лиды, "Цинарил" 100 и 200 или "Довицил" 100 и 200 (Цис-изомер 1-(3-хлороаллил-3,5,7-триаза-1-азанидадамантанхлорида), гексахлорофен, бензоат натрия, лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота и ее соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, бутилгидроксиа- низол, бутилгидрокситолуол, феноловые соединения, такие, как хлоро- и бромокрезолы и хлоро- и бромооксинолы, соединения четвертичного аммония, такие как бензалконийхлорид, ароматические спирты, такие как фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, и т.п. производные хлоробутанола, хинолина, такие как иодохлоргидроксихинолин, и т.п.

Гидрофильные и гидрофобные загустители (суспенидирующие, гелеобразующие или повышающие вязкость агенты).

Подходящими для целей настоящего изобретения загустителями являются коллоидальная окись алюминия, коллоидальная двуокись алюминия, алгиновая кислота и ее производные, "Карбополы" карбоксивиниловые полимеры, производные целлюлозы, такие как "КI cel" (простые эфиры целлюлозы), "Метоцел" (метилцеллюлоза),

"Натрозол" (гидроксиэтилцеллюлозы), натрийгидроксиметилцеллюлоза, желатин, натуральные смолы, такие, как агар, трагакант, аравийская камедь, гуаровая камедь, стеараты, изобутилен, воски, карраген и т.п. яичный желток, лецитин, пектин, тикцин, смолы, такие, как полимеры этиленоксида, например, так называемые полиоксы, и т.п.

Другие адъюванты/сорастворители.

В композиции настоящего изобретения могут быть также введены и другие адъюванты, например, воски, такие как пчелиный воск, cпермацет, парафиновые воски; и жирные кислоты, спирты и амиды, имеющие от 10 до 22 атомов углерода и т.п.

Могут быть использованы одноатомные спирты, имеющие от 1 до 22 атомов углерода на молекулу, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, гексанол, цетиловый спирт, стеариловый спирт и т.п.

Могут быть использованы двухатомные и многоатомные спирты, имеющие от 2 до 22 атомов углерода на молекулу, такие, как пропиленгликоль, глицерин, гексантриолы, такие, как 1,2,6-гексантриол, сорбит, 1,3-бутандиол, 2,3-бутандиол и т.п.

Могут быть использованы полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли, например, такие, которые имеют молекулярную массу в пределах приблизительно от 100 до 20000.

Могут быть использованы сложные эфиры одноосновных и двухосновных кислот, имеющие от 2 до 22 атомов углерода, (а) с одноатомными спиртами, имеющими от 1 до 20 атомов углерода на молекулу, (b) двух- и многоатомными спиртами, имеющими от 2 до 20 атомов углерода на молекулу, и (с) сахарными спиртами. Примерами таких соединений являются изопропилмиристат, миристилмиристат, цетилстеарат, метилстеарат, изопропилсебацат, метилсебацат, сахарозомонолаурат, сахарозомоностеарат и т.п.

Могут быть также использованы стеролы, такие, как холестерин и т.п.

Буферы.

Как было указано выше, буферами, которые могут быть использованы в композициях настоящего изобретения, являются любые физиологически приемлемые органические кислоты (и их соответствующие соли), жидкие или твердые в зависимости от применения и имеющие рКа около 3-5, такие, как уксусная, фумаровая, молочная, лимонная, пропионовая, яблочная, янтарная, винная и другие кислоты.

Газы.

Композиции настоящего изобретения могут содержать воздух или другой физиологически/фармацевтически/косметически приемлемый газ, который является эмульгированным в жидкой фазе указанной композиции для получения пены.

Примеры буферных композиций метронидазола.

Композиция настоящего изобретения содержит, в основном, по крайней мере 0,1 мас. метронидазола по массе всей композиции. Предпочтительно, если метронидазол присутствует в количестве около 0,25 1,0% а более предпочтительно, около 0,75 мас. от полной массы композиции. Обычно, композиция содержит не более 3% метронидазола. При этом может быть исполь- зовано большее или меньшее количество метронидазола, не выходя, однако, за рамки объема настоящего изобретения.

Обезмасляные, водные композиции, содержащие метронидазол, в котором это лекарственное средство является солюбилизированным в однофазном водном геле, являются предпочтительным классом композиций, используемых в насто- ящем изобретении. Основные преимущества указанных водных гелевых композиций при лечении БВ были описаны выше, а более подробно будут проиллюстрированы ниже.

Фактические концентрации метронидазола в любой из рассматриваемых композиций могут варьироваться в зависимости от таких параметров, как степень поражения БВ, продолжительность лечения, размер конкретно вводимой дозы и т. п.

В предпочтительных композициях, метронидазол растворяют в водном растворе высокомолекулярного поликарбоксилированного винилового полимера. Полимер придает композиции нужную вязкость и гелеобразную консистенцию при смешивании его с метронидазолом и водой. Предпочтительные гелевые композиции содержат, по крайней мере, около 95 мас. воды (по массе композиции) и необходимое количество метронидазола, и поэтому обладают термодинамической активность способствующей активному воздействию метронидазола при введении во влагалище. Предпочтительные гелевые композиции обладают требуемой терапевтической активностью, как уже было сказано выше.

Гель-образующий полимер, используемый при составлении предпочтительных композиций настоящего изобретения, может быть любым подходящим полимером, который является гидрофильным и вододиспергируемым, имеет свободные гидроксильные группы и относительно высокую способность к связыванию основания, и образует буферный гель, в основном, однородной консистенции при его нейтрализации основанием. Предпочтительными полимерами для использования в композициях настоящего изобретения являются вододис- пергируемые, поликарбоксилированные виниловые полимеры. Для целей настоящего изобретения предпочтительными являются полимеры акриловой кислоты. Предпочтительно молекулярная масса полимера находится в пределах приблизительно 1250000-4000000 дальтон. Подходящими полимерами акриловой кислоты являются (но не ограничиваются ими) полимеры полиакриловой кислоты, слегка сшитые с полиалкениловым полиэфиром, такие, как коммерчески доступный полимер, изготавливаемый B.F. Goodrich, Cincinnati, Огайо, под торговой маркой Карбопол 934, 940, 950 и 941. Карбопол 934тм является особенно предпочтительным полимером для использования в настоящем изобретении.

Полимер присутствует в количестве, достаточном для гелеобразования предпочтительной композиции, и для придания необходимой вязкой консистенции конечному препарату для местного применения. Кроме того, важно отметить, что полимер используется в концентрациях, стимулирующих буферное действие, регулирующее пределы рН, необходимые для осуществления лечения. Метронидазоловые композиции содержат, в основном, около 0,2-7,0 мас. полимера, предпочтительно, около 0,5-2,5 мас. а наиболее предпочтительно около 2,0 мас. полимера по полной массе композиции.

Водные растворы этих полимеров образуют гели при нейтрализации основанием. Водорастворимыми основаниями, которые используются для стимулирования гелеобразования таких полимеров, как Карбополытм, являются например, неорганические основания, такие, как водный раствор аммония, NaOH, и органический амин, например, алкиламин, такие, как метиламин и этиламин, диалкиламины, триалкиламины, алканоламины, диалканоламины и т.п. Предпочтительно использовать сильное основание. Фармацевтически эффективный компонент композиций настоящего изобретения, метронидазол, сам по себе является достаточно основным для частичной нейтрализации кислотного полимера в водном растворе до желаемой степени и для стимуляции гелеобразования.

Необязательно, предпочтительная гелевая композиция может кроме того, содержать солюбилизирующий агент, т.е. агент, стимулирующий проникновению активного лекарственного средства в микроорганизмы. Такими солюбилизирующими агентами являются (но не ограничиваются ими) диметилсульфоксид (ДМСО) и пропиленгликоль, причем пропиленгликоль является более предпочтительным. Как правило, композиция содержит около 1,0-50 мас. предпочтительно около 2-5 мас. а более предпочтительно около 3 мас. указанного солюбилизирующего агента.

Указанная гелевая композиция необязательно может включать в себя консерванты в количестве, эффективном для ингибирования роста микробов, таких, как дрожжи, плесень и бактерий, во время хранения гелевой композиции. Для этих целей могут быть использованы любые стандартные консерванты, причем предпочтительными являются парабены. Было установ- лено, что особенно эффективным консервантом является смесь метилпарабена и пропилпарабена. Наиболее предпочтительно, если указанная композиция содержит около 0,08 мас. метилпарабена и около 0,02 мас. пропилпарабена от полной массы гелевой композиции.

Этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТК) или ее соль которую обычно добавляют в дерматологические препараты, также может быть введена (но не обязательно) в гелевую композицию настоящего изобретения. ЭДТК способствует образованию хелатных комплексов с металлами, которые могут присутствовать в композиции, что является весьма полезным фактором, поскольку некоторые пациенты страдают непереносимостью к препаратам, содержащим металлические примеси. ЭДТК может также предотвращать нежелательное "побурение" композиции, которое может иметь место при низком значении рН в композиции, т.е. рН около 3,0-4,5. В основном гелевая композиция может включать (необязательно) около 0,01-0,1% а предпочтительно около 0,05 мас. ЭДТК по массе всей композиции.

Конечное значение рН гелевой композиции может вароироваться в пределах физиологически приемлемых значений. Как правило, конечное значение рН является физиологически приемлемым, т.е. не оказывает вредного воздействия на биологические ткани, способствует сохранению вагинальной среды в нормальном состоянии и является кислотным. Обычно значение рН составляет приблизительно 3-4,25, а предпочтительно, около 3,75-4,25. Для регулирования значения рН может быть использован любой подходящий метод. Обычно, в целях доведения конечного значения рН до желаемого уровня к композиции добавляют гидроокись натрия NaOH). Гелевая композиция является более вязкой при значениях рН, приближающихся к нейтральным, чем при более кислотных значениях рН, находящихся в пределах предпочтительных значений, т.е. вязкость увеличивается, если полимер в геле нейтрализовать до более высокой степени, например, с помощью NaOH.

В целях получения композиции, содержащей метронидазол, растворенный, или хаотически диспергированный в однофазовом водном геле, нужной консистенции и имеющей нужное значение рН, перечисленные выше ингредиенты могут быть комбинированы в любом порядке и любым способом. Одним из подходящих способов получения указанных композиций является приготовление водного раствора полимера, который далее будет называться "Часть А". В основном, этот раствор содержит полимер в дистиллированной воде. "Часть В" полученный раствор, содержащий метронидазол. Смешивание частей А и В приводит к желатинированию композиции. Необязательные солюбилизирующий и консервирующий компоненты предпочтительно включают в часть В. Если к композиции добавляют ЭДТК, то предпочтительно ее включать в часть А. Значение рН может быть затем скорректировано до желаемого уровня путем добавления NaOH.

Полученные в результате гомогенные буферные гели, имеющие рН в указанных пределах, обладают описанными выше благоприятными свойствами и не содержат ингредиентов, которые вызывали бы воспаление или раздражение ткани. Более высокую специфическую активность метронидазола получают благодаря повышенной диффузии через мембраны, высвобождения из наполнителя и регулируемому рН. В результате получают более высокие терапевтические показатели, используя меньшее количество метронидазола. Композиции имеют нужную консистенцию, что позволяет предотвратить скапливание и стекание метронидазола. В композициях настоящего изобретения также устранен недостаток, связанный с высокими концентрациями иссушающих ткань ингредиентов (например, спирты и ацетон), которые, например, входят в состав некоторых готовых препаратов для стимуляции растворения лекарственного средства. Эти ингредиенты, взятые в высоких концентрациях, могут чрезмерно иссушать стенки влагалища, вызывая у женщин ощущение дискомфорта.

Как было указано выше, при введении описанной гелевой композиции в пораженное влагалище имеет место пролонгированное, равномерное и регулируемое (контролируемое) высвобождение метронидазола из гелевой композиции в среду влагалища. Скапливание и стекание метронидазола минимизированы. Скорость высвобождения поддерживается в течение продолжительного периода времени.

Скорость высвобождения является такой, что она обеспечивает подачу в ткани влагалища определенного количества лекарственного средства, которое в период высвобождения соответствует минимуму (или немного выше) терапевтически эффективного уровня.

Гелевая композиция также обладает необычной и чрезвычайно ценной способностью к буферному действию наряду с бактерицидальной активностью метронидазола, входящего в ее состав, что позволяет достигать желаемую терапевтическую эффективность, являющуюся следствием осуществления настоящего изобретения. Указанная комбинация свойств позволяет достичь нужной терапевтической эффективности нового препарата с низкой дозой метронидазола путем корректирования и контролирования рН вагинальной среды.

Таким образом, гелевые композиции, как характерные буферные композиции настоящего изобретения, обладают способностью препятствовать изменению рН при их использовании в среде влагалища. При получении вышеописанной гелевой композиции, сильное основание (например, гидроокись натрия) предпочтительно добавлять к полимеру Карбополтм (слабая кислотная форма). Эта нейтрализация способ- ствует загущению композиции до получения нужной консистенции геля. Для приготовления буферной системы также необходимо получить смесь требуемых компонентов.

Как будет показано в приведенных ниже примерах, когда часть гелевой композиции титровали сильным основанием (например, гидроокисью натрия), последовательно используя каждый концентрированный раствор основания и разбавленный раствор основания, так, что общий объем основания, в основном, увеличивался (например, удваивался), то было установлено, что здесь играет роль не только буферное действие, присущее гелевой композиции, но также и очень небольшое воздействие на буферную силу гелевой композиции в результате разбавления.

Полученные выводы являются весьма важными для осуществления местного лечения БВ способом настоящего изобретения. Во-первых, эти результаты показывают, что свойственное ей разбавление разовой дозы гелевой композиции, происходящее во влагалище, не оказывает влияния на способность композиции к воспрепятствованию нежелательной алкалинизации вагинальной ткани, вызываемой инфекцией БВ-типа. Во-вторых, полученные результаты показывают, что в случае использования композиции настоящего изобретения стимулиру- ется сохранение вагинальной ткани при рН ниже 4,5, что является благоприятным для ингибирования БВ-активности, и стимулирования роста и сохранения нормальной бактериальной флоры, такой, как Lactobacilli и т.п. Кроме того, полученные результаты показывают, что способность к пролонгированному высвобождению, свойственная гелевой композиции при введении во влагалище, не подвержена в большой степени влиянию разбавления разовой дозы.

Осуществление настоящего изобретения продемонстрировано в приведенных ниже примерах. Эти примеры лишь иллюстрируют настоящее изобретение, но ни в коем случае не ограничивают его объема. Само собой разумеется, что допускаются некоторые варианты при изготовлении и применении композиций настоящего изобретения, которые однако, не оказывают неблагоприятного воздействия на эффектив- ность метронидазола и не выходят за рамки объема настоящего изобретения. Например, могут быть введены дополнительные ингредиенты, такие, как красители и т. п. однако, лишь в таких количествах, при которых конечная композиция полностью сохраняла бы присущие ей благоприятные свойства, описанные выше. Каждая композиция была получена путем стандартного смешивания соответствующих указанных компонентов, если это не оговорено особо. Кроме того, если это не оговорено особо, каждая композиция была получена с использованием буфера (буферной системы), которая при ее применении сообщала значение рН в пределах приблизительно от 3 до 4,25.

П р и м е р 1. Получение геля.

30-ти килограмовую порцию композиции настоящего изобретения получали следующим образом. 600 г Карбопола 934тм (2,0 мас. по массе конечной композиции) растворяли в 16,5 л дистиллированной воды, содержащей 15 г этилендиаминтетрауксуснокислого (ЭДТК) динатрийгидрата. Для получения значения рН около 3,75-3,9 добавляли достаточное количество 10 мас. раствора гидроокиси натрия (NaOH). Полученный водный раствор полимера обозначили "Часть А". "Часть В" получали путем смешивания 900 г пропиленгликоля (3 мас. от конечной массы композиции), 24 г метилпарабена (0,08 мас. по массе конечной композиции), и 0,6 г пропилпарабена (0,2 мас. по массе конечной композиции). Полученную смесь добавляли к 225 г метронидазола, диспергированного в 11,4 л дистиллированной воды, поддерживаемой при 50оС. Части А и В тщательно смешивали и получали в результате гелеобразную композицию. Для доведения рН до значения 4,0 добавляли холодный раствор NaOH. После чего в целях получения конечной массы композиции в 30 кг, добавляли дистиллированную воду. Воду и NaOH добавляли в вязкий гель, энергично перемешивая.

П р и м е р 2. Маслянистая система на основе минерального масла. Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Коллоидная двуокись кремния 5,0 Альфа-Токоферол 0,1 Винная кислота/ тартарат натрия 2 Минеральное масло 70/80 сПуаз (по необ.) 100

Эту композицию получали путем суспендирования метронидазола в минеральном масле и подмешивания к нему оставшихся компонентов.

П р и м е р 3. Маслянистая композиция. Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 "Аквафор"* 50 Метилпарабен 0,1 Пропиленгликоль 3-5 Буферные соли 10 Вода (по необх.) 100

*"Аквафон" торговый знак Beiersdorf, in c. Norvaik, CT, сорт гидрофильного вазелина.

П р и м е р 4. Эмульсионные системы типа вода в масле (в/м).

(в/м-Композиция I) Ингредиент Мас. "Оleth-3"* 3,0 Метронидазол 0,5-10 Буферные соли 5-10 "Lareth-5"** 5,0 Минеральное масло 12,0 Глицерин 4,0 Метилпарабен 0,1 Пропилпарабен 0,1 Вода (по необх.) 100

*"Oleth-3" простой полиэтиленгликолевый эфир олеилового спирта, имеющий среднее значение этоксилирования 3.

**"Lareth-5" простой полиэтиленгликолевый эфир ланолинового спирта, имеющий среднее значение этоксилирования, равное 5.

(в/м-Композиция II) Ингредиент Мас. Холестерин 1,5 Пчелиный воск 4,0 Стеариловый спирт 1,5 Вазелин 43,0 Метронидазол 0,5-10 Пропиленгликоль 5-10 Ацетатный буфер, рН 4,0 10 Имидазолидинилмочевина 0,1 Вода по необходимости 100

П р и м е р 5. Эмульсии типа масло в воде (м/в).

(м/в-Композиция I) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Минеральное масло 20 Петиловый спирт 2 "Polawax" 4 Глицерин 5 Метилпарабен 0,1 Пропилпарабен 0,05 "Карбопол 934" 0,5-2 10% раствор NaOH (по необх.) рН 3,0-4,5 Вода (по необх.) 100

"Polawax" торговый знак Croda, In.c. Нью-Йорк, N.Y. сорт эмульгируемого воска.

"Карбопол 937-Р" торговый знак В.F.Godorich Co. сорта полимера акриловой кислоты, сшитого с полифункциональным агентом.

(м/в-Композиция II) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Вазелин 5,0 Цетиловый спирт 5,0 Лаурилсульфат натрия 0,3 Метилпарабен 0,1 Пропилпарабен 0,1 Ацетиловый буфер, рН 4,0 10 Глицерин 5 Вода (по необх.) 100

(м/в-Композиция III) (прозрачная микроэмульсия) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 "Laneth-15"* 30 Изопропилмирестат 7 Буфер 5-10 Имидазолилинилмочевина 0,1 Ланолиновый спирт 5 Минеральное масло 14 Полиэтиленгликоль 200 5 Вода (по необх.) 100

*"L aneth-15" простой полиэтиленгликолевый эфир ланолинового спирта, имеющий среднее значение этоксилирования, равное 15.

(м/в-Композиция IV)

(эмульсия типа масло в воде для пенистых аэрозолей) Ингредиент Мас. "Arquad HTL-8"* 2 Метронидазол 0,5-10 Буфер 10 Глицерин 5 Минеральное масло 70/80 3 "L antroLAWS"** 2,5 Цетиловый спирт 0,25 "Germaben 11"*** 1 Вода (по необх.) 1 Пропелленты (по необх.) 100

*"Arquad HTL-8" торговый знак AKZO Chemical America, Чикаго, Илинойс, сорт 2-этилгексилдиметилового гидрогенизированного хлорида аммония, содержащего талловое масло.

**"L antrol AWS" торговый знак Emery Industries, In c. Linden, N.J. продукт реакции ланолинового масла с окисями этилена и пропилена с образованием торгового продукта "PPG-12-PEC-65".

***"Germaben 11" торговый знак Sutten Laboratories, Inc. Chatham, N.J. композиция пропиленгликоля, диазолидинилмочевины и метил- и пропил-парабенов.

(м/в-Композиция V) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Сорбит, 70% раствор в Н2О 25 Изопропилмиристат 5 Цетиловый спирт 8 Глицерилстеарат/ PEC-100-стеарат 5 Белый вазелин 1 Бензиловый спирт 1 Буферный раствор водного ацетата, (рн 4,0 (по необх.)) 100

(м/в-Композиция VI) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Глицерилстеарат/ PEC-100-стеарат 10 Изопропилмирист 10 Цетиловый спирт 1 Метилпарабен 0,1 Пропилпарабен 0,05 Глицерин 5 "Карбопол 934Р" (2%) 10 Буферные соли 5-10 NaOH (2%) 10 Вода (по необх.) 100

П р и м е р 6. Безводные водорастворимые основания.

(Композиция I)

(мазь) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Пропиленгликоль 5-10 PEG-400* 30-40 Фталат калия суспенди- рованный буфер 0,1-5 PEG-8000** (по необх.) 100

*"PEG-400" Н(ОСН2СН2)nOH, где n имеет приблизительно значение 400.

**"PEG-8000" H(OCH2CH2)nOH, где n имеет приблизительно значение 8000.

(Композиция II)

(гель) Ингредиенты Мас. Метронидазол 0,5-10 Пропиленгликоль 5-10 Буферные соли 2-10 Гидроксипропилцеллюлоза 0,5-5 Метилпарабен 0,1 Глицерин (по необх.) 100

П р и м е р 7. Водные растворы и суспензии.

(Композиция I)

(буферная метронидазоловая гелевая композиция; предпочтительный вариант осуществления) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,1-1 "Карбопол 934Р" 1-2 ЭДТК-динатрий 0,05 Пропиленгликоль 0-15 Метиленпарабен 0,08 Пропилпарабен 0,02 10% раствор NaOH (по необх.) рН 3,75-4,25 Вода (по необх.) 100

Композицию, содержащую буферную систему и физиологически приемлемую среду, но не содержащую метронидазол, также использовали в качестве вагинального кислотообразователя. Указанная композиция иллюстрируется ниже.

(Композиция II)

(буферный вагинальный кислотообразователь, не содержащий метронидазола) Ингредиент Мас. "Карбопол 934Р" 1-5 ЭДТК-динатрий 0,05 Метилпарабен 0,08 Пропилпарабен 0,02 10% раствор NaOH (по необх.) рН 3,75-4,25 Вода (по необх. ) 100

В дополнение к приведенному выше примеру вагинального кислотообразователя, содержащего гель в качестве физиологически приемлемой среды для буферной системы, следует указать, что указанная физиологически приемлемая среда может присутствовать в виде суппозитория, таблетки, пенистого вещества, крема и т.п. Для указанного буферного вагинального кислотообразователя буферную систему выбирают таким образом, что получить буферное значение рН в пределах от 3 до 4,25, а предпочтительно в пределах от 3,75 до 4,25.

(Композиция III) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,1-10 Метилцеллюлоза 4000 сПз 3 Пропиленгликоль 1-5 Буферный раствор водного ацетата, рН 4,0 (по необх.) 100

(Композиция IV) Ингредиент Мас. Метронидазол 0,1-1 "Polygraternium-10" 2,5 Буферный раствор водного ацетата рН 4,0 (по необх.) 100

(Композиция V)

(буферный раствор, вводимый в виде пены)

Основу составляет эмульсия типа масло в воде или водный раствор или водная суспензия метронидазола и буферных компонентов с поверхностно-активным веществом. Пропеллент способствует проникновению эмульсии или суспензии в виде густой пены. Ингредиент Мас. "Arquad HTL-8" 2,5 Гидроксиэтилцеллюлоза 0,5 Метронидазол 0,5-10 Пропиленгликоль 5-15 Буферные соли, рН 4,0 10 "Kathon CG"* 0,1 Вода (по необх.) 100

Пропеллент и вспени- вающий агент по необх.

*"Kathon CG" торговый знак Rohm и Haas Co. Inc. Филадельфия, РА) вида смеси метилхлороизотиазолинона и метилизотиазолинона.

П р и м е р 8. Вагинальные вставки/суппозитории.

(Композиция I)

(маслянистый суппозиторий)

Системы на масляной основе, такой, как какао-масло, или смеси гидрогенизированных жиров, в которых суспендированы буферные соли. Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Буферные соли 2-10 Коллоидный диоксид кремния 2 Какао-масло (по необх.) 100

(Композиция II)

(полиэтиленгликолевый суппозиторий)

Эта система содержит смеси полиэтиленгликолей, которые растворяются в вагинальном секрете. Буфер растворяют или суспендируют в PEG. Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Буферные соли 2-10 "PEG-8000" (30%) 100

"PEG-1540"* (70%)

*PEG-1540" H(OCH2CH2)nOH, где n имеет значение около 1540.

(Композиция III)

(cуппозитории на основе глицерина и глицеринированного желатина)

Суппозиторий на основе глицерина содержит метронидазол и буферную систему, растворенную или суспендированную или суспендированную приблизительно в 85-90% глицерине с 5%-10% стеаратом натрия. Глицеринированная желатиновая система содержит лекарственное средство и буферные компоненты, растворенные или суспендированные в глицерине и застудненные с помощью желатина. Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Буферная система 1-10 Глицерожелатин (по необх. ) 100

(Композиция IV)

(вагинальная таблетка/вставка)

Эта система представляет собой смесь в виде таблетки лекарственного средства и буфера, которая растворяется в вагинальном секрете. Ингредиент Мас. Метронидазол 0,5-10 Буферная система 10 Микрокристаллическая целлюлоза 1 Бета-лактоза (по необх.) 100

П р и м е р 9. Буферное действие гелевой композиции метранидазола.

Для определения и иллюстрации эффективности гелевой композиции в качестве буфера, был проделан следующий экспе- римент.

Процедура.

Гелевую композицию, представленную ниже, получали, используя процедуру примера 1, за исключением добавления гидроокиси натрия, а затем титровали путем добавления сильного основания. Титрование проводили на каждой из двух серий композиции. В одном случае, титрантом был концентрированный водный раствор гидроокиси натрия (2,5 н). Этот раствор увеличивали, получая общий объем композиции лишь около 8 см3. В другом случае, в качестве титранта использовали раствор гидроокиси натрия (0,1 н), в результате чего, полученный объем композиция удваивали приблизительно от 100 до 200 см3. Эта процедура позволяла наблюдать влияние разбавления на буферную силу продукта.

Гелевая композиция метронидазола представлена в табл.1.

Результаты.

Данные титрования, полученные с использованием 0,1 н гидроокиси натрия, представлены в табл. 2 (фиг.1). Область рН, в пределах которой наблюдается значительное буферное действие, составляет приблизительно от рН 4 до 7,5. Наклон в этой области составил 0,228. Величина, обратная наклону 4,39, соответствует буферной способности. Это означает, что для изменения рН на одну единицу необходимо 4,39 мэкв. основания. Рост кривой в области от 4,05 до 4,92 соответствует 0,285 и буферная активность в этой области слегка снижается при 3,51. Промежуток между рН 4,92 и рН 6,89 составляет 0,213 и соответствует буферной активности 4,69.

На фиг.1 показано титрование гелевой композиции метронидазола с помощью 01 н гидроокиси натрия; на фиг.2 то же, с помощью 2,5 н гидроокиси натрия.

Данные титрования, полученные с использованием 2,5 н гидроокиси натрия, представлены в табл.3 и проиллюстрированы на фиг.2. Здесь также значительная буферная активность приходится на область рН от 4 до 7,5. Наклон кривой титрования в этой области составляет 0,230, а буферная активность составляет 5,36. Область рН от 4,08 до 4,89 соответствует 0,324, а буферная активность составляет 3,09. Наклон кривой в области рН 4,89-6,79 составляет 0,220, а буферная активность составляет 4,55. Эти данные аналогичны данным, полученным с использованием более разбавленного титранта.

Выводы: 1. Значительное буферное действие гелевой композиции метронидазола наблюдается в пределах рН от 4 до 7,5.

2. Имеет место очень незначительное влияние разбавления на буферную способность композиции. Поскольку при использовании композиции подвергается разбавлению, то очень важно, что она при этом не теряет своей способности препятствовать алкалинизации среды, вызываемой инфекциями, поддающимися лечению метронидазолом.

П р и м е р ы 10 и 11. Клинические испытания БВ.

В целях исследования эффективности способа настоящего изобретения при лечении БВ были проведены следующие клинические испытания:

Были отобраны две группы женщин. Одна группа подвергалась лечению в течение 3 дней, а другая группа подвергалась лечению в течение 7 дней.

Все пациентки, участвовавшие в испытаниях, были предварительно исследованы и диагностированы на БВ в соответствии со стандартной методикой, в которой для диагноза БВ необходимо наличие трех из следующих четырех критериев:

1) "диагностические клетки составляют в количестве по крайней мере 20% вагинальных эпителиальных клеток;

2) однородные вагинальные выделения;

3) значение вагинального рН равно или превышает 4,7;

4) при добавлении 10% КОН к вагинальным выделениям появляется рыбий запах аминов.

Все пациентки не имели других болезней, что было установлено на основании осмотра и истории болезни.

Для участия в эксперименте были выбраны лишь те пациенты, которые имели лишь заболевание, диагностированное как БВ. Так, например, те пациенты у которых были обнаружены кандидоз или трихомониаз, независимо от наличия у них БВ, были исключены из испытаний, а также были исключены те пациентки, которые: а) были подвергнуты одновременному лечению антибиотиками при любых условиях за 14 дней до начала испытания; б) были подвергнуты лечению лекарственным препаратом, проходящим клинические испытания, за 30 дней до начала настоящего исследования. Также из испытаний были исключены пациенты, которые имел случаи аллергии к метронидазолу или парабенам, а также беременные, кормящие матери, женщины, у которых во время диагноза была менструация, и/или женщины, которые не в состоянии воздерживаться от половых сношений за период испытаний.

Вагинальный гель, используемый в испытаниях, был получен в соответствии с процедурой (пример 1), и содержал 0,75 мас. метронидазола. Одноразовую дозу, составляющую 5 г геля, вводили два раза в день утром и вечером. Таким образом, каждая доза содержала 37,5 мг метронидазола.

Каждая пациентка обыла проинструктирована для самостоятельного введения ежедневно двух одноразовых доз: одну утром и одну вечером, в течение предписанного периода лечения.

Каждая пациентка подвергалась обследованию в конце предписанного ей периода лечения. Наличие трех из вышеуказанных четырех стандартных клинических критериев для диагноза БВ классифицировалось как неблагоприятный исход лечения. Отсутствие трех из вышеуказанных четырех стандартных клинических критериев для диагноза БВ классифицировалось как успешное лечение. Каждая пациентка также подвергалась обследованию на местное или общее отрицательное воздействие в результате лечения.

При трехдневном лечении (из 10) подвергшихся лечению пациенток наблюдалось 70% случаев успешного лечения.

При 7-дневном лечении (из 11) подвергшихся лечению паценток, наблюдалось 100% случаев успеха.

В течение испытаний не наблюдалось местного или общего отрицательного воздействия лечения.

Данные серий трехдневного лечения представлены в табл.4, 5 (табл. Headings).

Данные серий 7-дневного лечения представлены в табл.6, 7 (табл. Headings).

П р и м е р 12. Клинические испытания.

Лечение трихомониаза Trichomonas vaginalis.

Используя гелевую композицию примера 1, двух женщин, зараженных Т.vaginalis, обрабатывали (каждую) общей дозой 525 мг одного лишь метронидазола в течение 7 дней. Каждой пациентке вводили одноразовую дозу 3,75 мг метронидазола два раза в день.

Лечение одной пациентки было признано уcпешным поcле второго контрольного обcледования через 11 дней поcле поcледней обработки.

Лечение второй пациентки было признано неудачным при повторном контрольном обследовании через 18 дней после последней обработки. Была ли эта неудача следствием неэффективности лечения, что вызвало рецидив, или следствием повторного заражения от сексуального партнера, установить не удалось.

На основе этих ограниченных данных можно заключить, что аналогичная композиция с низкой дозой метронидазола, обладающая способностью корректировать и поддерживать вагинальный рН, может быть использована для лечения инфекций Т.vaginalis.

Возможны различные варианты в осуществлении настоящего изобретения, не выходящие, однако, за рамки сущности и объема настоящего изобретения. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Композиция для лечения вагинита, содержащая метронидазол и растворитель, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферную систему, обеспечивающую рН 3,0 4,25, при следующем содержании компонентов, мас.

Метронидазол 0,1 1,0

Растворитель До 95

Буферная система, обеспечивающая рН 3,0 4,25 Остальное

2. Способ лечения вагинита путем введения метронидазола, отличающийся тем, что метронидазол вводят во влагалище в физиологически пригодном буферном растворе, при этом композицию вводят 1 3 раза в день в течение 8 10 дней при полной ежедневной дозе метронидазола 50-500 мг, а полная доза метронидазола составляет приблизительно 800 5000 мг.