Мазь, обладающая противовоспалительным и противоаллергическим действием "СИНАДЕКС"

Для сравнения использовались основы, применяемые для приготовления линимента синафлана 0,025% (основа N 1) и мази синафлана 0,025% (основа N 3) (см. табл. N 1 на стр. 3).

Состав мазевых основ

Изучение влияния концентрации ЦД на степень высвобождения синафлана из основ N 1 и N 2 проводили путем диализа 0,025% мазей через целлофановую мембрану. ЦД брали в количестве 0,25; 0,5; 1; 2; 3; 4% от массы мази. Параллельно проводили диализ линимента синафлана 0,025% соответствующего ВФС-42-1050-80.

Для проведения диализа 1 г мази помещали в диализную трубку 30 x 150 мм, закрытую с одного конца целлофаном. Диализ проводился при температуре 37^oC против воды в течение трех часов. Содержание синафлана в диализате определяли спектрофотометрически. Каждое определение проводили в 5 повторностях. Анализ полученных данных осуществляли путем сравнения с высвобождением синафлана из основы, не содержащей ЦД. Высвобождение синафлана из основы, не содержащей ЦД, принимали за 100% а высвобождение в присутствии ЦД считали в к высвободившемуся синафлану из основы без ЦД. В качестве контроля использовался диализат основы, не содержащей синафлан и ЦД. Результаты приведены в таблице N 2. Как следует из таблицы N 2, ЦД не оказывает влияние на высвобождение синафлана из гидрофобной основы. Это можно объяснить отсутствием воды в основе.

ЦД не оказывает влияние на высвобождение синафлана из гидрофобной основы.

При использовании основы N 1 высвобождение синафлана постепенно увеличивается с возрастанием концентрации ЦД в основе.

При меньших концентрациях ЦД удалось увеличить высвобождение синафлана из основы N 2. Здесь при дальнейшем росте концентрации ЦД наблюдалось заметное уменьшение высвобождения синафлана.

Следовательно, максимальное влияние ЦД на высвобождение синафлана из мази наблюдалось при использовании основы N 2, содержащей наибольшее количество воды и ЦД в количестве 1% и 2%.

Для выбора оптимального соотношения ЦД и синафлана, обеспечивающего максимальную биодоступность синафлана, были приготовлены мази, содержащие 0,025; 0,0175 и 0,0125% синафлана на основе N 2. Содержание ЦД в них было 1% или 2% Приготовленные мази также подвергались диализу. Результаты опытов приведены в таблице N 3. Как следует из таблицы N 3, при уменьшении концентрации синафлана до 75% в сочетании с ЦД процесс высвобождения остается на высоком уровне в образцах, содержащих 1% и 2% ЦД.

при уменьшении концентрации синафлана до 75% в сочетании с ЦД процесс высвобождения остается на высоком уровне в образцах, содержащих 1% и 2% ЦД

Уменьшение концентрации синафлана до 50% также представляется возможным, так как позволяет обеспечить достаточно высокий уровень высвобождения препарата (до 101%) при содержании ЦД 2% Дальнейшее увеличение концентрации ЦД является нецелесообразным.

Результаты данного исследования свидетельствуют о возможности снижения концентрации препарата в данной лекарственной форме, позволяющей достичь высвобождения препарата, адекватного фармакопейному линименту синафлана 0,025%.

На основе проведенных исследований разработан следующий состав мази синафлана (мас.), обеспечивающий значительное (вдвое) снижение содержания действующего вещества и, как следствие, снижение возможных побочных влияний кортикостероида, при сохранении терапевтического действия:

• Синафлана 0,0125-0,0175
• b-циклодекстрина 0,25-3
• Глицерина 18,5
• Вазелина 14,0
• Стеариновой кислоты 5,0
• Эмульгатора T-1 и T-2 5,0
• Твина-80 2,0
• Нипагина 0,08
• Нипазола 0,02
• Воды очищенной остальное

Мазь представляет собой однородную массу желтовато-белого цвета, легко втирающуюся в кожу.

Таким образом, заявляемая композиция мазь "Синадекс" обладает высокой противовоспалительной и противоаллергической активностью, превышающей по действию известный линимент, и пролонгированным действием, но при содержании синафлана в два раза меньше, что влечет за собой уменьшение побочного действия.

Снижение количества синафлана вдвое при введении ЦД, который в десятки раз дешевле синафлана, обеспечивает удешевление продукта.

Мазь "Синадекс" готовят следующим образом: в первый фарфоровый сосуд отвешивают рецептурные количества вазелина и стеариновой кислоты, помещают в обогреваемый смеситель и плавят при температуре 60 70^oC, затем вносят нипазол и перемешивают до полного растворения. Во второй фарфоровый сосуд помещают воду, глицерин с растворенными в ней синафланом и нипагин. К полученному раствору добавляют эмульгаторы и нагревают при перемешивании, температура 60 70^oC, до образования однородной смеси, которую затем эмульгируют в течение 25 30 мин со смесью вазелина и стеариновой кислоты. После получения эмульсии массу перемешивают до охлаждения, при этом порциями прибавляют измельченный ЦД. Затем массу мази вальцуют и подают на расфасовку (см. табл. 4).

После получения эмульсии массу перемешивают до охлаждения, при этом порциями прибавляют измельченный ЦД. Затем массу мази вальцуют и подают на расфасовку

Изучение специфической активности.

Изучение противовоспалительного действия проводили на трех группах белых крыс, по 10 животных в каждой группе, массой тела 19015 г. Противовоспалительное действие оценивали по величине отека конечности крысы после введения флогогена методом онкометрии.

Перед началом опыта у всех животных измеряли объем правой задней лапки, затем каждому животному субплантарно в область апоневроза вводился флогоген (суспензия каолина). Через 15 мин на место воспаления при помощи дозировальной палочки опытным животным наносили официальный линимент и исследуемую мазь. Животные контрольной группы лечения не получали. Рассчитывали изменение отека в процентах по отношению к интактным животным. Полученные результаты приведены в таблице N 5. Как следует из данных, представленных в таблице N 5, официальный линимент проявляет свое действие примерно через два часа после нанесения и еще в течение трех часов наблюдается его выраженное противовоспалительное действие. Затем действие прекращается. Это в течение суток приводит к новому развитию отека.

Рассчитывали изменение отека в процентах по отношению к интактным животным. Полученные результаты приведены в таблице

Активность мази "Синадекс" в первый час наблюдения возросла в четыре раза по сравнению с линиментом и сохраняется в течение суток на одном уровне, что позволяет сделать заключение о пролонгировании действия мази "Синодекс".

Противоаллергическая активность мази "Синадекс" изучалась на тридцати морских свинках на модели отека конъюнктивы глаза. Всем животным с нормальным исходным состоянием инстиллировали в конъюнктивальный мешок по 1 капле 0,1% раствора гистамина. Затем экспериментальным животным закладывали за нижнее веко официальный линимент и мазь "Синадекс". Контрольная группа лечения не получала. Состояние конъюнктивы глаза оценивали визуально, отечность оценивали по пятиступенчатой шкале:
++++ сильная отечность;
++++ выраженная отечность;
++ средняя отечность;
+ слабая отечность;
отсутствие отечности.

Полученные результаты приведены в таблице N 6.

противоаллергическая активность исследуемой мази также выше, чем у официальной лекформы.

Как следует из данных таблицы N 6, противоаллергическая активность исследуемой мази также выше, чем у официальной лекформы.

Поскольку мазь синафлана 0,025% является препаратом давно и широко применяемым на практике, острую и хроническую токсичность данной мази изучали на одном виде животных (белых крысах) в одной дозе (0,0125%).

Изучение острой токсичности.

Острую токсичность определяли на белых крысах (самцах) массой 270 300 г. Животных обездвиживали нембуталом (30 мг/кг, внутрибрюшинно), выстригали шерсть на боках, спине и голове, так, чтобы площадь выстриженной поверхности была около 25 см³. Затем на эти участки кожи, слегка втирая, наносили исследуемую мазь в дозе 1 г/100 г. Контролем служили животные, которым наносили линимент синафлана 0,025% и интактные животные. В каждой группе было по 10 животных. Наблюдение за животными вели в течение 10 дней. За все время наблюдения ни одно животное не погибло, в поведении животных отклонений, по сравнению с группой интактных крыс, не отмечалось.

Как следует из полученных результатов, мазь синафлана в дозе 1 г/100 г, превышающей в двести раз разовую дозу, хорошо переносится и не вызывает токсических эффектов, а также по острой токсичности не отличается от официального линимента.

Изучение хронической токсичности.

Имеющиеся сведения о побочных эффектах кортикостероидов требуют их правильного применения в дерматологии. Как правило, применение мазей, содержащих гормоны, ограничивается двухнедельным сроком. Ежедневно наносимая доза мази находится в пределах 0,2 0,4 г. Исходя из этого, хроническая токсичность определялась в течение 6 недель. Исследования проводили на одном виде животных (крысах) в дозе, превышающей в десять раз среднюю терапевтическую для человека.

Хроническую токсичность изучали на самцах белых крыс, массой 180 190 г. Для опыта было взято 40 крыс, по 10 в группе:
1 группа интактные животные;
2 группа получила официальный линимент;
3 группа получала мазь "Синадекс";
4 группа получала основу мази "Синадекс".

Мази наносили 6 раз в неделю на выстриженный участок правого бока в дозе 0,05 г/100 г. В последние 2 недели, с целью проверки аллергизирующего действия, мазь наносили и на левый бок.

На протяжении всего опыта животные находились под постоянным наблюдением. При этом обращали внимание на внешний вид животных, состояние шерстяного покрова, подвижность, потребление пищи и воды, изменение массы тела (взвешивание проводили в начале опыта и еженедельно). Для выявления признаков возможного повреждающего действия определяли показатели, характеризующие состояние жизненных систем и органов. С этой целью в начале и конце опыта проводили клинические анализы крови и мочи, измерения температуры на месте нанесения мази (основы) проводились патоморфологические исследования внутренних органов. В течение наблюдений все вышеперечисленные показатели и поведение животных, получающих мазь "Синадекс", были лучше. Проведенные исследования показали, что основа мази "Синадекс" безвредна. Мазь "Синадекс" полностью идентична линименту синафлана 0,025% по действию, несколько превосходит его по активности, по токсичности предлагаемая мазь не превышает показатели применяемых лекарственных форм.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х т. М. Медицина, 1985. т.1 с. 564-570.

2. Effects of b- and g- Cyclodextrins on Release of Betametasone from Ointment Bases. M.Otagiri, T.Fujnaga, A.Sokai, K.Uekama, Chem. Pharm. Bull.

1984. Vol7 23, N6. P. 2401-2405.

3. Effects of b- and Dimethyl-b-Cyclodextrins of Release and Perculaneous Absorption Bechaviors of Prednisolone from Some Ointment Bases. K. Uekama, K. Masaki, K.Arimori, T.Irie et al. J. Pharm. Soc. Jap. 1987. - Vol. 107, N 6. P. 449-458.

Формула изобретения

Мазь, обладающая противовоспалительным и противоаллергическим действием, содержащая активное вещество и основу, включающую глицерин, вазелин, стеариновую кислоту, эмульгатор Т-1 или Т-2, твин-80, нипагин, нипазол, воду, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит β-циклодекстрин, а в качестве активного вещества синафлан при следующем соотношении компонентов, мас.

• Синафлан 0,0125 0,0175
• β-Циклодекстрин 0,25 3,0
• Глицерин 18,5
• Вазелин 14,0
• Стеариновая кислота 5,0
• Эмульгатор Т-1 или Т-2 5,0
• Твин-80 2,0
• Нипагин 0,08
• Нипазол 0,02
• Вода очищенная Остальное

Имя изобретателя: Беликов В.Г.; Компанцева Е.В.; Гаврилин М.В.; Ушакова Л.С.; Шацкий А.Е.; Погорелый В.Е.; Маринина Т.Ф.
Имя патентообладателя: Пятигорская государственная фармацевтическая академия
Дата начала отсчета действия патента: 1994.05.11

Разместил статью: search
Дата публикации:  16-08-2003, 23:46

html-cсылка на публикацию		⇩ Разместил статью ⇩ Владимир Николаевич  Его публикации  Нужна регистрация Отправить сообщение
BB-cсылка на публикацию
Прямая ссылка на публикацию

Огромное Спасибо за Ваш вклад в развитие отечественной науки и техники!