Ноу-хау разработки, а именно данное изобретение автора относится к психологии и может быть использовано для экспресс-оценки функционального состояния здоровья человека. Измеряют показатели артериального давления в покое - систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД). Психофизиологические показатели, проводят тест индивидуальной минуты со счетом. Психофизиологические показатели оценивают через самооценку уровней тревоги и депрессии по госпитальному...
ИЗОБРЕТЕНИЕ Заявка на изобретение RU2014151154/15, 17.12.2014
ИЗОБРЕТЕНИЕ Патент Российской Федерации RU2572336
Область деятельности(техники), к которой относится описываемое изобретение
Изобретение относится к области медицинской диагностики, может быть использовано для прогнозирования максимального уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Гипертоническая болезнь представляет собой мультифакториальное заболевание, основным клиническим проявлением которого является стойкое повышение систолического и/или диастолического давления, в основе которого лежит полигенный структурный дефект [Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., 2013. ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertens, 31, (7): 1281-1357]. Это важнейший фактор риска развития ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, а также таких грозных сердечно-сосудистых осложнений, как инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения [Lubna A. Al-Ansary, Andrea C. Tricco, Sharon E. Straus. A Systematic Review of Recent Clinical Practice Guidelines on the Diagnosis, Assessment and Management of Hypertension. PLoS One. 2013; 8 (1): 537-44].
Согласно литературным данным снижение высоких цифр артериального давления ассоциируется с уменьшением риска возникновения на 50% сердечной недостаточности, на 20-25% инфаркта миокарда и инсульта на 35-40% [Heart disease and stroke statistics-2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee [Text] /W. Rosamond, K. Flegal, K. Furie [et al.] //Circulation. - 2008. - Vol.117, 4. - P. e25-e146].
Поэтому возможность прогнозирования высокого уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью позволит формировать группы риска с максимальными показателями артериального давления и оптимизировать индивидуальную тактику ведения этих пациентов с гипертонической болезнью, направленную на предупреждение развития осложнений данного заболевания.
Одним из значимых компонентов гипертензивного процесса поражения сосудов является неспецифичное воспаление [Inflammation and hypertension: the interplay of interleukin-6, dietary sodium and the renin-angiotensin system in humans [Text] /B.Chamarthi, G. H. Williams, V.Ricchiuti [et al.] //Am. J. Hypertens. - 2011. - Vol.24, 10. - P. 1143-1148.]. Центральное место в развитии неспецифичного воспаления отводится цитокиновому каскаду [Zhang, C. The role of inflammatory cytokines in endothelial dysfunction [Text] /C. Zhang //Basic Res. Cardiol. - 2008. - Vol.103, 5. - P. 398-406] и в том числе факторам некроза опухолей, которые обладают рядом патогенетически значимыми для гипертонической болезни медико-биологическими эффектами (оказывают провоспалительное, иммуномодулирующее, цитотоксическое действие, активируют систему гемостаза, индуцируют апоптоз и др.) [Waters J. P., Pober J. S., Bradley J. R., 2013. Tumour necrosis factor in infectious disease. J. Pathol., 230 (2): 132-147].
Одним из мощных провоспалительных цитокинов является лимфотоксин (Lt ), который участвует в развитии первичного иммунитета и защите организма от вирусов, а также задействован в процессах апоптоза [Lymphotoxin beta receptor - dependent control of lipid homeostasis [Text] /J. C.Lo, Y.Wang, A. V. Tumanov [et al.] //Science. - 2007. - Vol.316, 5822. - P. 285-288]. Это один из цитокинов, продуцируемых на ранних стадиях сосудистых воспалительных процессов [Effects of lymphotoxin-alpha gene and galectin-2 gene polymorphisms on inflammatory biomarkers, cellular adhesion molecules and risk of coronary heart disease [Text] /F. W. Asselbergs, J. K. Pai, K. M. Rexrode [et al.] //Clin. Sci. (Lond). - 2007. - Vol.112, 5. - Р. 291-298]. Lt активирует молекулы адгезии и цитокины (RANTES, IP-10, МСР-1, BLC, SLC, ELC), выделяющиеся эндотелиальными клетками, а также оказывает влияние на метаболизм глюкозы, липидов [Haplotype-based association of four lymphotoxin-alpha gene polymorphisms with the risk of coronary artery disease in Han Chinese[Text] /Y. Liu, H. Sheng, L.Lu [et al.] //Tohoku J. Exp. Med. - 2011. - Vol.224, 2. - P. 119-125. Лимфотоксин обладает широким спектром биологических эффектов и реализует их при взаимодействии со специфическими рецепторами.
rnrnrnrnrnrnrnrnrn
Рецептор фактора некроза опухоли 2-го типа (TNFR2), который известен также как CD120b, обеспечивает реализацию метаболических эффектов факторов некроза опухолей, регулируя углеводный и жировой обмен. Также TNFR2 вовлечен в регуляцию транскрипции генов, отвечающих за адаптацию клетки [Fischer, R. A soluble TNF receptor 2 agonist as a new therapeutic approach to treat autoimmune and demyelinating diseases [Text]: Einlöslicher TNF Rezeptor 2 Agonist alsneuer the rapeutischer Ansatzzur Behandlung von Autoimmun- und Demyel inisierenden Erkrankungen /R. Fischer; In-t für Zellbiologie und Immunologie Universität Stuttgart. - Stuttgart, 2011. - 139 p.].
В изученной научно-медицинской авторами не было обнаружено способа прогнозирования максимального уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью на основе данных о генетических полиморфизмах +250A/G LT и +1663A/G TNFR2 в сочетании с другими факторами, влияющими на уровень артериального давления.
Для оценки сложившейся патентной ситуации был выполнен поиск по охранным документам за период с 1990 по 2014 гг. Анализ документов производился по направлению: способ прогнозирования уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью на основе данных в зависимости от полиморфных маркеров генов +250A/G LT и +1663A/G TNFR2.
Выявлен способ прогнозирования течения артериальной гипертензии у лиц русской этнической группы по заявке на изобретение RU 2009144849/14 (публикация: 10.06.2011), заключающийся в определении эхокардиографических параметров, аллельных вариантов генов иммунного ответа HLA-I класса и HLA-II класса. При наличии антигена HLA-B13 прогнозируют риск высокого уровня артериального давления и развитие гипертрофии левого желудочка сердца, а при наличии антигена HLA-B15 и HLA-DRB1*15 прогнозируют снижение риска развития гипертрофии левого желудочка, наличие же антигена HLA-B17 уменьшает риск сосудистого ремоделирования.
Недостаток метода в том, что не анализируются гены-кандидаты, связанные с воспалительным механизмом развития гипертонической болезни, в сочетании с такими предикторами, как индекс массы тела, прием алкоголя, регулярность употребления растительной пищи и молочной пищи, имеющими важное значение для прогнозирования уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью.
Задачей настоящего исследования является получение прогностических маркеров высокого уровня артериального давления, а именно создание способа прогнозирования максимального уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью на основе данных о генетических полиморфизмах. +250A/G LT и +1663A/G TNFR2 в сочетании с такими предикторами, как индекс массы тела, прием алкоголя, регулярность употребления растительной пищи и молочной пищи, влияющими на уровень артериального давления.
Технический результат использования изобретения - получение критериев оценки прогноза максимального уровня артериального давления у индивидуумов русской национальности, являющихся уроженцами Центрального Черноземья, больных гипертонической болезнью, на основе данных о генетических полиморфизмах +250A/G LT и +1663A/G TNFR2 в сочетании с такими предикторами, влияющими на уровень систолического артериального давления, как индекс массы тела, прием алкоголя, регулярность употребления растительной пищи, и влияющими на уровень диастолического артериального давления, как индекс массы тела, прием алкоголя, регулярность употребления молочной пищи.
В соответствии с поставленной задачей был разработан способ прогнозирования максимального уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью, включающий:
- определение аллельных вариантов классических генов путем выделения ДНК из периферической венозной крови и анализа полиморфизмов генов +250A/G LT , +1663A/G TNFR2;
- прогнозирование максимального уровня систолического артериального давления у больных гипертонической болезнью по уравнению множественной регрессии следующего вида:
rnrnrnrnrnrnrnrnrn
Y1=95,551+1,553 x1+5,000 x 2+5,165 x3+12,770 x4-3,462 x 5,
где x1 - индекс массы тела, кг/м2,x2 - регулярность употребления молочной пищи: редко - x2=1, умеренно - x2 =2, часто - x2=3; x3 - прием алкоголя: нет - x3=1, да - x3=2; x4 - генетический вариант по локусу +250A/G LT : AA - x4=1; AG- x4=2; GG - x 4=3; x5 - генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2: AA - x5=1; AG- x5=2; GG - x 5=3;
- прогнозирование максимального уровня диастолического артериального давления у индивидуумов с гипертонической болезнью по уравнению множественной регрессии следующего вида:
где x1 - индекс массы тела, кг/м 2,x2 - регулярность употребления растительной пищи: редко - x2=1, умеренно - x 2=2, часто - x2=3; x3 - прием алкоголя: нет - x3=1, да - x3=2; x4 - генетический вариант по локусу +250A/G LT : AA - x4=1; AG - x4=2; GG - x 4=3; x5 - генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2: AA - x5=1; AG - x5=1; GG - x 5=2.
Новизна и изобретательский уровень заключается в том, что из уровня техники не известна возможность прогноза максимального уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью в зависимости от выявленных генетических вариантов по локусам +250A/G LT и +1663A/G TNFR2 в сочетании с другими предикторами.
Способ осуществляют следующим образом.
ДНК выделяют из образцов периферической венозной крови индивидуумов в 2 этапа. На первом этапе к 4 мл крови добавляют 25 мл лизирующего буфера, содержащего 320 мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5 мМ MgCl 2, 10 мМ трис-HCl (pH=7,6). Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4ºС, 4000 об/мин в течение 20 минут. После центрифугирования надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 4 мл раствора, содержащего 25 мМ ЭДТА (рН=8,0) и 75 мМNaCl, ресуспензируют. Затем прибавляют 0,4 мл 10% SDS, 35 мклпротеиназы К (10 мг/мл) и инкубируют образец при 37ºС в течение 16 часов.
На втором этапе из полученного лизата последовательно проводят экстракцию ДНК равными объемами фенола, фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 4000 об/мин в течение 10 минут. После каждого центрифугирования производят отбор водной фазы. ДНК осаждают из раствора двумя объемами охлажденного 96% этанола. Сформированную ДНК растворяют в бидистиллированной деионизованной воде и хранят при -200С. Выделенную ДНК использовали для проведения полимеразной цепной реакции синтеза ДНК.
Анализ локусов +250G/A Lt , +1663A/G TNFR2 осуществляют методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. ПЦР проводят на аппарате IQ5 (Bio-Rad) в режиме real time с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus производства фирмы «Силекс-М» и стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов, синтезированных фирмой «Синтол» с последующим анализом полиморфизмов методом дискриминации аллелей (фиг. 1, 2). Для дискриминации аллелей используют программа Bio-Rad «IQ5-Standart Edition».
Генотипирование осуществляют методом Tag Man зондов по данным величин уровня относительной флуоресценции (далее УОФ) каждого зонда. Зонд с флуоресцентным красителем ROX соответствует аллелю A, зонд с красителем FAM - аллелю G.
Изобретение охарактеризовано на следующих фигурах:
фиг. 1, где представлена дискриминация аллелей по локусу +250A/G Lt , где
фиг. 2, где представлена дискриминация аллелей по локусу +1663A/G TNFR2, где - гомозиготы +1663GG TNFR2, - гетерозиготы +1663AG TNFR2, - гомозиготы +1663AA TNFR2, - отрицательный контроль;
rnrnrnrnrnrnrnrnrn
фиг.3, на которой представлена таблица 1, где показаны коэффициенты множественной регрессии и уровень значимости показателей, используемых для прогнозирования уровня систолического артериального давления у больных гипертонической болезнью;
фиг.4, на которой представлена таблица 2, где показаны коэффициенты множественной регрессии и уровень значимости показателей, используемых для прогнозирования уровня диастолического артериального давления у больных гипертонической болезнью.
На фигурах 1-2 две полосы, вертикальная и горизонтальная, делят график на четыре секции: одна для каждого гомозиготного состояния, одна для гетерозиготного состояния и секция без реакции. Присвоение генотипов неизвестным образцам определяется вычерчиванием УОФ для одного флуорофора (на оси x) относительно УОФ для другого флуорофора (на оси y) на диаграмме дискриминации аллелей.
Если значения УОФ неизвестного образца находятся выше горизонтальной полосы и правее вертикальной полосы, генотип гетерозиготен (GA).
Если значения УОФ неизвестного образца находятся выше горизонтальной полосы и левее вертикальной полосы, генотип гомозиготен по аллелю A (УОФ аллеля A отложены по оси y).
Если значения УОФ неизвестного образца находятся ниже горизонтальной полосы и правее вертикальной, генотип гомозиготен по аллелю G (УОФ аллеля G отложены по оси x).
Если значения УОФ неизвестного образца находятся ниже горизонтальной полосы и левее вертикальной, определение генотипа невозможно (в данном случае неопределенный образец - отрицательный контроль).
Возможность использования предложенного способа прогнозирования максимального уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью подтверждает анализ результатов наблюдений 362 больных гипертонической болезнью.
Критерии включения в исследуемые выборки:
1. Индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженцами Центрального Черноземья РФ и не имеющие родства между собой.
2. Добровольное согласие пациентов на проведение исследования.
3. В группу больных включались индивидуумы после установления диагноза: гипертоническая болезнь, который подтверждался клиническими и лабораторно-инструментальными методами обследования в соответствии с обязательными диагностическими стандартами, рекомендованными ВНОК [Рекомендации ВНОК, 2010].
Критерии исключения из исследуемых выборок:
1. Пациенты с симптоматическими артериальными гипертензиями.
2. Наличие тяжелой соматической патологии (печеночная, почечная недостаточность, аутоиммунные и онкологические заболевания).
3. Больные нерусской национальности, родившиеся вне Центрального Черноземья России.
4. Индивидуумы, отказавшиеся от проводимого исследования.
Клиническое и лабораторное обследование индивидуумов проводилось на базе кардиологического отделения Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа. Измерение артериального давления осуществлялось врачами кардиологического отделения в утренние часы (700-9 00) по методу Короткова Н.С. ртутным сфигмоманометром с соблюдением следующих правил: больной находился в сидячем положении, в удобной позе с рукой, расположенной на плоскости стола. На плечо накладывали манжету на уровне сердца, нижний край которой располагался выше локтевого сгиба на 2 см. Измерение осуществляли в покое после 5-минутного отдыха. Уровень артериального давления оценивали на двух руках, выполняя не менее 3 измерений с интервалом около 1 мин, при разнице 5 мм рт.ст. проводились еще 2 измерения. За окончательное значение брали среднее из двух последних измерений. В дальнейшем измерение проводили на той руке, где артериальное давление выше [Рекомендации ESH/ESC 2013]. Типирование молекулярно-генетических маркеров осуществлялось в лаборатории «Молекулярной генетики человека» медицинского института Белгородского государственного национального исследовательского университета. Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «STATISTICA 6.0».
С использованием методов математического моделирования (множественная регрессия) авторами установлено значимое влияние ряда факторов (генетические полиморфизмы цитокинов, медико-биологические характеристики больных гипертонической болезнью) на уровень артериального давления у больных гипертонической болезнью.
Результатом множественного регрессионного анализа является расчет оценок регрессионных коэффициентов a1, а2, аi уравнения [Реброва О.Ю., 2006]:
y=C+a1х1+а2х2+а 3х3+ +аnхn, где хi - информативные признаки, значения аi - коэффициенты для данных признаков, С - константа.
Регрессионная модель для прогнозирования максимального уровня систолического артериального давления включает следующие предикторы (фиг. 3): индекс массы тела (t=4,81; p=0,000002), регулярность употребления молочной пищи (t=3,47; p<0,0006), прием алкоголя (t=2,34; p=0,02), генетические варианты по локусам +250A/G LT (t=7,11; p=0,000000) и +1663A/G TNFR2 (t=-2,08, p=0,04). Данные факторы определяют 19,47% изменчивости уровня систолического артериального давления у больных гипертонической болезнью при поступлении в стационар F(5,356)=17,22; р<0,00000. Следует отметить, что в сочетании эффекты действия данных факторов усиливаются, а при монофакторных моделях вклад этих предикторов в вариабельность максимального систолического артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью при поступлении в стационар, оцененный с помощью простой регрессии, существенно ниже и составляет h 2=4,65% для индекса массы тела (t=4,19; p=0,000035), h 2=2,32% для регулярности употребления молочной пищи (t=2,93; p=0,004), h2=9,37% для генетического варианта по локусу +250A/G LT (t=6,10; p=0,000000). Такие факторы, как прием алкоголя (h2=0,80% t=1,70; p=0,09) и генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2 (h2=0,27% t=-0,98, p=0,33), при моновлияниях были не значимы.
Уравнение множественной регрессии для прогнозирования максимального уровня систолического артериального давления у больных гипертонической болезнью имеет следующий вид:
Y1=95,551+1,553 x 1+5,000 x2+5,165 x3+12,770 x 4-3,462 x5,
где x1 - индекс массы тела, кг/м2,x2 - регулярность употребления молочной пищи: редко - x2 =1, умеренно - x2=2, часто - x2=3; x 3 - прием алкоголя: нет - x3=1, да - x3 =2; x4 - генетический вариант по локусу +250A/G LT : AA - x4=1; AG- x4=2; GG - x 4=3; x5 - генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2: AA - x5=1; AG- x5=2; GG - x 5=3;
Полученная регрессионная модель прогнозирования уровня диастолического артериального давления включает пять предикторов (фиг. 4): индекс массы тела, кг/м2 (t=4,54; p=0,000008), регулярность употребления растительной пищи (t=-2,60; p=0,01), прием алкоголя (t=1,93; p=0,05), генетические варианты по локусам +250A/G LT (t=5,86; p=0,000000) и +1663A/G TNFR2 (t=-2,24, p=0,02), которые детерминируют 14,84% изменчивости уровня диастолического артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью при поступлении в стационар F(5,356)=12,41; р<0,00000. Монофакторные влияния этих предикторов составляют h2=4,23% для индекса массы тела (t=3,99; p=0,000081), h2=1,03% для регулярности употребления растительной пищи (t=-1,93; p=0,05), h2 =6,52% - генетического варианта по локусу +250A/G LT (t=5,01; p=0,000001). Моновлияния факторов приема алкоголя (h2=0,61%, t=1,49; p=0,14) и генетического варианта по локусу +1663A/G TNFR2 (h2=0,57%, t=-1,43, p=0,15) были статистически не значимы.
Уравнение множественной регрессии для прогнозирования максимального уровня диастолического артериального давления у индивидуумов с гипертонической болезнью имеет следующий вид:
где x1 - индекс массы тела, кг/м2,x2 - регулярность употребления растительной пищи: редко - x2=1, умеренно - x2=2, часто - x2=3; x3 - прием алкоголя: нет - x3=1, да - x3=2; x 4 - генетический вариант по локусу +250A/G LT : AA - x4=1; AG - x4=2; GG - x 4=3; x5 - генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2: AA - x5=1; AG - x5=1; GG - x 5=2.
С целью оценки работоспособности конкретных регрессионных моделей авторами были обследованы двое пациентов русской национальности, являющихся жителями Центрального Черноземья, в отношении указанных факторов, влияющих на уровень артериального давления.
Пример 1. У пациента А. определены следующие показатели: индекс массы тела - 27 кг/м2 (x1 ), регулярность употребления молочной пищи - умеренно (x 2=2), регулярность употребления растительной пищи - редко (x2=1), прием алкоголя - нет (x3=1), генетический вариант по локусу +250A/G LT - GG (x4=3), генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2 - GG (x5=3 (2)). Подставляем эти значения признаков в два вышеуказанных уравнения и находим в каждом уравнении значение «y»:
Дальнейшее наблюдение данного пациента показало, что уровень систолического и диастолического артериального давления составил 180,00 мм рт.ст. и 105,00 мм рт.ст., соответственно. Это дает нам возможность прогнозировать уровень артериального давления у больных гипертонической болезнью.
Пример 2. У пациента В. определены следующие показатели: индекс массы тела - 18,6 кг/м2 (x1), регулярность употребления молочной пищи - редко (x2=1), регулярность употребления растительной пищи - редко (x2=1), прием алкоголя - нет (x3=1), генетический вариант по локусу +250A/G LT - AA (x4=1), генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2 - GG (x5=3 (2)). Подставляем эти значения признаков в два вышеуказанных уравнения и находим в каждом уравнении значение «y»:
Дальнейшее наблюдение данного пациента показало, что уровень систолического и диастолического артериального давления составил 140,00 мм рт.ст. и 90,00 мм рт.ст. соответственно.
Таким образом, разработанные авторами модели дают возможность прогнозировать максимальный уровень артериального давления у больных гипертонической болезнью в зависимости от генетических вариантов локусов +250A/G LT и +1663A/G TNFR2 в сочетании с другими предикторами. Прогнозирование высокого уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью позволит формировать группу риска с максимальными показателями артериального давления с целью реализации в этой группе необходимых лечебно-профилактических мероприятий по предупреждению развития таких грозных осложнений гипертонической болезни, как острые нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда.
Формула изобретения
Способ прогнозирования уровня артериального давления у больных гипертонической болезнью, включающий определение аллельных вариантов классических генов путем выделения ДНК из периферической венозной крови, отличающийся тем, что проводят анализ генетических полиморфизмов +250A/G LT и +1663A/G TNFR2, прогнозируют максимальный уровень систолического артериального давления у больных гипертонической болезнью по уравнению множественной регрессии следующего вида: Y 1=95,551+1,553x1+5,000x2+5,165x 3+12,770x4-3,462x5, где x 1 - индекс массы тела, кг/м2;x 2 - регулярность употребления молочной пищи: редко - x 2=1, умеренно - x2=2, часто - x2=3; x3 - прием алкоголя: нет - x3=1, да - x 3=2; x4 - генетический вариант по локусу +250A/G LT : AA - x4=1, AG - x4=2, GG - x 4=3; x5 - генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2: AA - x5=1, AG- x5=2, GG - x 5=3; прогнозируют максимальный уровень диастолического артериального давления у индивидуумов с гипертонической болезнью по уравнению множественной регрессии следующего вида: Y2=76,789+0,770x1-2,695x2+2,242x 3+5,517x4-2,826x5, где x 1 - индекс массы тела, кг/м2;x 2 - регулярность употребления растительной пищи: редко - x2=1, умеренно - x2=2, часто - x 2=3; x3 - прием алкоголя: нет - x3 =1, да - x3=2; x4 - генетический вариант по локусу +250A/G LT : AA - x4=1, AG - x4=2, GG - x 4=3; x5 - генетический вариант по локусу +1663A/G TNFR2: AA - x5=1, AG - x5=1, GG - x 5=2.
Имя изобретателя: Чурносов Михаил Иванович (RU), Кривошей Ирина Васильевна (RU), Должиков Александр Анатольевич (RU), Полоников Алексей Валерьевич (RU) Имя патентообладателя: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") (RU) Почтовый адрес для переписки: 308015, Белгородская обл., г. Белгород, ул. Победы, 85, НИУ "БелГУ" Токтарева Татьяна Михайловна Дата начала отсчета действия патента: 17.12.2014
Разместил статью: miha111
Дата публикации: 27-01-2016, 18:26
Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования подострой стадии хронической истинной экземы у индивидуумов русской национальности, уроженцев Центрального Черноземья РФ. Осуществляют забор венозной крови, выделение геномной ДНК из периферической крови методом полимеразной цепной реакции, анализ полиморфизмов генов фактора некроза опухоли (TNF ), лимфотоксина (Lt ) и рецептора фактора некроза опухоли 2 типа (TNFR2). При наличии аллеля -308А ТNF , или генотипа...
Изобретение относится к области добычи полезных ископаемых континентального шельфа замерзающих морей и предназначено для защиты опор стационарных морских инженерных сооружений от внешнего ледового воздействия. Устройство включает защитную бандажную конструкцию, выполненную в форме усеченного конуса для разрушения льда изгибом вниз, на контактной поверхности которой расположены пирамидальные выступы, которые создают в ледовом поле локальные концентраторы разрушений льда. Углы вершин основания у...
Никакого начала не было - безконечная вселенная существует изначально, априори как безконечное пространство, заполненное энергией электромагнитных волн, которые также существуют изначально и материей, которая состоит из атомов и клеток, которые состоят из вращающихся ЭМ волн.
В вашей теории есть какие-то гравитоны, которые состоят из не известно чего. Никаких гравитонов нет - есть магнитная энергия, гравитация - это магнитное притяжение.
Никакого начала не было - вселенная, заполненная энергией ЭМ волн , существует изначально.
То есть, никакой энергетической проблемы не решилось от слова совсем. Так как для производства металлического алюминия, тратится уймище энергии. Производят его из глины, оксида и гидроксида алюминия, понятно что с дико низким КПД, что бы потом его сжечь для получения энергии, с потерей ещё КПД ????
Веселенькое однако решение энергетических проблем, на такие решения никакой энергетики не хватит.
Вместо трудновыполнимых колец, я буду использовать,цилиндрические магниты, собранные в кольцевой пакет, в один, два или три ряда. На мой взгляд получиться фрактал 1 прядка. Мне кажется, что так будет эффективней, в данном случае. И в место катушек, надо попробывать бифиляры или фрактальные катушки. Думаю, хороший будет эксперимент.
Проблема в том, что человечество зомбировано религией, что бог создал всё из ничего. Но у многих не хватает ума подумать, а кто создал бога? Если бога никто не создавал - значит он существует изначально. А почему самому космосу и самой вселенной как богу-творцу - нельзя существовать изначально?
Единственным творцом материального мира, его составной субстанцией, источником движения и самой жизни является энергия космоса, носителем которой являются ЭМ волны, которыми как и полагается богу заполнено всё космическое пространство, включая атомы и клетки.
От углеводородов кормится вся мировая финансовая элита, по этому они закопают любого, кто покусится на их кормушку. Это один. Два - наличие дешевого источника энергии сделает независимым от правительств стран все население планеты. Это тоже удар по кормушке.
Вначале было то, что существует изначально и никем не создавалось. А это
- безграничное пространство космоса
- безграничное время протекания множества процессов различной длительности
- электромагнитная энергия, носителем которой являются ЭМ волны, которыми как и положено творцу (богу) материального мира, заполнено всё безграничное пространство космоса, из энергии ЭМВ состоят атомы и клетки, то есть материя.
Надо различать материю и не материю. Материя - это то, что состоит из атомов и клеток и имеет массу гравитации, не материя - это энергия ЭМ волн, из которых и состоит материя
Ноу-хау разработки, а именно данное изобретение автора относится к психологии и может быть использовано для экспресс-оценки функционального состояния здоровья человека. Измеряют показатели артериального давления в покое - систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД). Психофизиологические показатели, проводят тест индивидуальной минуты со счетом. Психофизиологические показатели оценивают через самооценку уровней тревоги и депрессии по госпитальному...
4. - P. e25-e146].
(Lt
- гомозиготы +250GG Lt
- гетерозиготы +250AG Lt
- гомозиготы +250AA Lt
- отрицательный контроль;
- гомозиготы +1663AA TNFR2, 
Если значения УОФ неизвестного образца находятся выше горизонтальной полосы и правее вертикальной полосы, генотип гетерозиготен (GA).
аi уравнения [Реброва О.Ю., 2006]:
Никакого начала не было - безконечная вселенная существует изначально, априори как безконечное пространство, заполненное энергией электромагнитных волн, которые также существуют изначально и материей, которая состоит из атомов и клеток, которые состоят из вращающихся ЭМ волн.В вашей теории есть какие-то гравитоны, которые состоят из не известно чего. Никаких гравитонов нет - есть магнитная энергия, гравитация - это магнитное притяжение.
